1 概述

淋巴上皮瘤样癌 (lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC)是一类少见恶性上皮源性肿瘤，以淋巴组织显著增生浸润并包绕未分化癌组织为形态学特征，Regaud和Schminke于1921年首先报道并命名，最常见部位是鼻咽癌，LELC尚可发生于唾液腺、食管、胃、气管及肺、十二指肠、结肠、膀胱、前列腺、子宫颈、卵巢、乳腺、皮肤等部位。原发于肝脏LELC极其罕见，且文献报道大多为淋巴上皮瘤样型胆管细胞癌(Lymphoepithelioma-like cholangiocarcinoma，LEL-ICC)，淋巴上皮瘤样肝细胞性肝癌（lymphoepithelioma like hepatocellular carcinoma，LEL-HCC）偶见报道，罕见有混合型LELC报道。

最新第五版WHO(2019)消化系统肿瘤分类将富于淋巴细胞的肝细胞癌划分为肝细胞癌的一种特殊亚型，LEL-HCC可等同于富于淋巴细胞的肝细胞癌，而LEL-ICC作为肝内胆管细胞癌一种罕见亚型，具有独特病理形态学特征，但对其发生发生机制、临床预后等并未做出解释。迄今为止国内外LEL-ICC报道不到100例，近年来已有越来越多文献报道其独特的病理形态学及临床特征。

2 临床特征

LEL-HCC无特殊临床表现，多数有肝炎病史，可在肝硬化基础上见结节状肿快，也可无临床症状。LEL-ICC好发于亚洲人群，多为老年人，患者平均年龄55岁（19-79岁），女性多于男性。临床表现缺乏特异性，其发生与乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）感染关系不大，肿瘤标记物一般不升高。因其缺乏关于实验室检查和影像学检查特异性表现，绝大多数为偶然发现，影像学也易误诊为肝癌、血管瘤或其他病变。

3 病理学特征

大体肿瘤边界尚清，无包膜，切面灰白，质地中等。与经典型肝细胞癌及肝内胆管细胞癌相比，LELC主要以淋巴细胞或浆细胞显著浸润于肿瘤细胞之间为特征，类似于鼻咽未分化癌形态。肿瘤呈浸润性生长，LEL-HCC肿瘤细胞呈单个、岛状、小灶状或片状排列分布；LEL-ICC肿瘤组织多呈片巢状、条索状或单细胞样生长，可有不同程度的腺管样分化。肿瘤细胞异型性明显，体积较大，界限不清合体细胞样，胞质较丰富呈嗜酸性颗粒状，胞核圆形或卵圆形，空泡状核，核仁明显，核分裂象易见；肿瘤细胞也可呈肥胖梭形，核呈流水样排列；癌巢和间质内有大量成熟的小淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成淋巴滤泡。周围肝组织呈间质性肝炎改变。 

免疫表型：LEL-HCC通常示CK8/18弥漫阳性，HepPar-1或GPC3弥漫或局灶阳性，而CK7和CK19通常阴性，也可局灶阳性；LEL-ICC示CK7和CK19弥漫阳性，而CK8 /18 阴性或灶状阳性，可表达CEA及CD10等，提示其胆管上皮源性。肿瘤细胞Ki-67增殖指数阳性率20%-30%，多数病例与EB病毒感染相关。间质增生淋巴组织CD3及CD20多克隆表达，提示其为T、B淋巴细胞混杂反应性增生。

4 鉴别诊断

肝脏LELC需要与以下肿瘤鉴别。

① 转移性LELC：因为肝脏LELC罕见，其诊断需排首先除其他部位尤其鼻咽部转移的可能性。全面体格检查、实验室及影像学等辅助检查，均未发现除肝脏外包括鼻咽部等其它部位病变。

② 肝脏恶性淋巴瘤：免疫组化肿瘤性淋巴细胞 LCA 性，且表达一种B或T淋巴细胞标记物。尤其需与霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤相鉴别，前者镜下通常能见到典型Reed-Sternberg细胞，CD30及CD15阳性而上皮性标记阴性，有助于鉴别二者；后者肿瘤组织可见成团片状分布肿瘤细胞和炎性细胞背景，为大量分化成熟的小淋巴细胞，部分瘤细胞呈上皮样排列，特征性肿瘤细胞胞膜清楚，胞质丰富淡染且嗜酸或嗜碱，通常能见数量不等的怪异核（“U”字形、胚胎样分叶状、马蹄铁或肾形核）肿瘤细胞，且常伴有核旁嗜酸性区域，明显核仁嗜酸或嗜双色，免疫组化LCA、CD3、CD43、CD30和EMA等阳性而上皮性标记物Ckpan阴性。

③ 伴有大量淋巴细胞浸润的低分化肝细胞癌和胆管细胞癌：肝细胞癌呈腺样、小梁状或巢团状排列，可见少量淋巴细胞浸润，多见于肿瘤边缘，而非淋巴细胞弥漫性分布且间质与瘤细胞分界不清；胆管细胞癌呈不规则腺管结构，间质内纤维组织增生明，背景淋巴浆细胞很少。目前淋巴细胞浸润数量究竟达到何种程度才将其定义为富于淋巴间质或LELC肝癌，对于淋巴细胞浸润数量及阈值并没明确规定。Wada等曾用平均每10个高倍视野大于100个淋巴细胞浸润作为诊断标准，但对此类型肿瘤仍缺乏统一认识，这一标准并未得到广泛使用。如肿瘤在术前进行治疗，可伴有坏死及较多炎症细胞浸润，但此时炎症细胞以中性粒细胞、组织细胞浸润为主。

④ 肝未分化多形性肉瘤：当部分LELC中瘤细胞呈梭形不规则束状排列时，尤其需注意，结合上皮源性标记(CKpan及EMA等)和间叶源性标记(Vimentin、CD68、lysozyme等)有助于两者鉴别诊断。

⑤ 肝恶性黑色素瘤：罕见，其病理特点为肿瘤细胞呈巢状和片状分布，圆形、上皮样或梭形排列，胞质丰富，胞核圆形或卵圆形，核仁大而明显，部分胞质内可见黑色素颗粒沉着。免疫组化示S-100和HMB-45等阳性易于鉴别。 

⑥ IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis）：多累及胆道形态，常见临床表现是梗阻性黄疸，血清IgG4增多，免疫标记物IgG4阳性浆细胞大量增生浸润，胆管壁弥漫性增厚，肝纤维化和闭塞性静脉炎。

5 发病机制

同其他大多数部位LELC一样，EBV感染在肝脏LEL-ICC癌变中起着至关重要的作用，1996年首次在LEL-ICC发现EB病毒基因组，随后多篇文献研究报道该肿瘤与EB病毒感染密切相关，阳性率为74%，但也有少部分病例未能检测到EB病毒，表明EBV可能在肿瘤发生、发展中起着至关重要的作用，LEL-ICC的形成与EBV感染密切相关，因此有文献在报道中将此类肿瘤命名为 LEL-ICC伴有EBV感染。组织学大量淋巴细胞浸润可能是EBV感染引起独特模式免疫反应所致，目前研究认为EBV阳性者和EBV阴性者组织病理学形态无明显差别性。由于LEL-ICC罕见性，EBV在其发生发展过程中的作用尚待进一步研究。而多数LEL-HCC却显示EB病毒阴性，仅有少数病例报道与EB病毒感染相关。

众所周知肝细胞癌发生与肝炎病毒感染及肝硬化密切相关。2017年一篇综述复习93例肝脏LELC病例，结果发现约40%LEL-HCC病例合并HBV感染，34%病例显示HCV感染，46%合并肝硬化。而LEL-ICC合并肝炎病毒及肝硬化的比例要明显低于LEL-HCC。一篇国内研究发现11例EB病毒相关的胆管细胞癌中5例伴有HBV感染，却均无HCV感染。文献报道中只有26.9%和7.7%患者分别为HBV和HCV阳性。这种感染低发生率表明这两种病毒可能不是LEL-ICC发病的重要因素。

6 临床治疗及预后

经典型的肝癌，无论是肝细胞癌还是胆管细胞癌，往往临床预后均较差。目前关于肝脏LELC临床预后生存资料非常有限，Solinas等通过文献复习发现肝脏LELC预后明显优于相应经典型肝癌亚型，研究认为大量淋巴细胞浸润体现了宿主抗肿瘤免疫反应，而国内有研究发现EB病毒阳性肝内胆管细胞癌预后与EB病毒阴性组并无显著性差异。据统计LEL-ICC患者5年生存率达80%。术前检查发现区域淋巴结转移较少见，但这种良好效果归因于肝脏LELC本身较为良好临床预后还是归因于手术治疗方案，仍需进一步研究证实。目前以手术切除为主，手术方式包括肿瘤切除和肝移植术，对于无淋巴结转移的病例术后不常规应用放化疗。由于该肿瘤例数极少，肿瘤免疫、治疗方法和预后有待进一步观察和探索证实。

7 小结

综上所述，肝脏LELC具有独特的临床病理学特征，LEL-HCC通常示EBER阴性表达，血清AFP通常不高。而LEL-ICC常示EBER阳性表达，发病患者年龄较轻，临床预后好于LEL-HCC，也好于经典型胆管细胞癌。目前病例资料非常有限，尚需对此类肿瘤逐步积累足够数量样本进一步研究其临床预后及治疗策略。 

附：食管 LELC

原发性食管LELC极为罕见，文献报道较少，由1988年日本学者Amano最早描述报道，1999年国内蔡仲达等首次报道1例原发于食管下段者。综合文献分析可见该病具有明显地域差异性，东南亚为高发区，其中以日本病例数较多。目前认为EB病毒与鼻咽部LELC关系密切，研究表明胃、涎腺、肺和胸腺LELC与EB病毒感染相关，而与原发性食管LELC间关系目前仍未明确。日本鹿岛大学医学院Kijima等对11例食管LELC检测结果全部EBER阴性，而Nakasono等通过原位杂交法检测17例食管LELC细胞中EB病毒受体，仅有2例阳性，因此认为半数以上原发性食管LELC与EB病毒感染不相关。 

原发性食管LELC患者临床表现与经典食管癌相类似，均以进行性吞咽困难、呕血黑便、体重减轻及胸骨后灼痛感为主，无特异临床表现，部分患者为体检时发现。确诊有赖于病理学检查。因多数肿瘤表面鳞状上皮较为完整，内镜下活检较难明确，因此术前诊断较易误诊。镜下其特有组织病理学特征为伴有淋巴基质的低分化或未分化癌，肿瘤细胞周围可伴有不同程度淋巴细胞等炎性细胞浸润。Takuba等报道1例Barrett腺癌伴淋巴基质患者，组织病理学示低分化腺癌伴致密淋巴细胞浸润，而黏膜下层成分为高分化腺癌，其周围并不伴淋巴基质，该现象提示其LELC可能来源于不伴淋巴基质的高分化癌，当有基质入侵时肿瘤细胞去分化成为低分化癌，并伴淋巴基质发生。因此食管LELC较易与一般低分化癌相鉴别。 

原发性食管LELC治疗以手术为主, 应积极行根治性手术治疗。同时对放疗亦敏感，故术后加用放疗，对于不能耐受手术患者单用放疗也可能获得满意疗效。Takahashi等对生存时间较长食管癌患者的肿瘤标本研究后发现，肿瘤周围均有显著炎症细胞浸润，故目前推测其预后较好原因可能为宿主免疫机制在抵抗癌细胞过程形成的淋巴细胞浸润有关。

图1 肝内见一实性肿物，边界清，切面灰白灰黄；图2 低倍镜下肿瘤细胞状或条索状排列，间质大量淋巴细胞浸润 图3 高倍镜下示癌细胞异型性明显，细胞异型性明显，胞质嗜酸性，空泡状核，核仁明显，核分裂象易见，其内浸润的淋巴细胞较成熟；图4 肿瘤细胞CK7阳性表达；图5 肿瘤细胞CK19阳性表达；图6 EBER原位杂交染色显示肿瘤细胞核阳性着色；图片来自于参考文献1，4，如有侵权，请联系删除。

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