随着相关研究的深入，病理诊断也逐渐进入了新天地，比如分子遗传学特点整合入病理诊断后，涌现了某些新的肿瘤类型。NUT癌，就是以具有NUT基因易位为特点的恶性上皮性肿瘤。只要满足这个特点，不同病例间的形态学、乃至免疫组化表现可能会具有显著差异。

此前我们曾编译介绍过这方面文献，如《难啃的“坚果”-不按常理出牌的NUT癌》、《病理诊断陷阱之NUT癌中的神经内分泌标记阳性》、《从NUT癌中p40的表达看病理诊断的证据力度》。近日，澳大利亚病理医师Claudia、Alexandra在《Int J Surg Pathol》杂志报道了两例与经典特征有一定差异的NUT癌病例。为帮助大家更深入的了解这一病种，我们将该文要点编译介绍如下。

NUT癌简介

从定义来说，NUT癌是具有NUT基因重排的低分化癌，该重排的配体基因有BRD4、BRD3、NSD3等多种情况。该肿瘤最初认为主要发生于中线结构，如胸部（纵隔）、头颈部，所以又名中线癌；但目前发现可以发生于多个部位和器官，如肺部、肾脏、腮腺以及非中线的部位。该肿瘤生物学行为极具侵袭性，常见局部侵袭及远处转移，80%以上的患者会在确诊后一年死亡。

病例展示

病例一，男性，35岁，右肺中叶肿物，生长迅速，并累及外侧段支气管。经支气管肺活检，组织学表现为低分化癌：小至中等大小瘤细胞、排列呈实性片状，并有挤压假象。形态学上类似鳞状细胞癌。肺部肿物细针穿刺，可见小至中等瘤细胞单个散在，部分呈小簇状，细胞核增大、多边形，染色质颗粒状，细胞核轮廓不规则，核仁明显；胞质中等量至稀疏不等。可见挤压假象及裸核，未见角化细胞。

图1. 经支气管肺活检，可见原始表现的、形态单一细胞呈浸润性生长，细胞核呈铸型样，染色质颗粒状，有挤压假象。

图2. 细针穿刺细胞学标本所见，描述详见正文。

免疫组化检测，瘤细胞表达Syn、MNF116、CK5/6、CAM5.2、p40、p63，不表达TTF-1、GATA-3、CgA、CD56、CD45、S100。Ki-67增殖指数25-35%

图3. 免疫组化检测，肿瘤表达Syn（左）、CK5/6（中）、p40（右）。

为指导临床治疗，加做PD-L1免疫组化检测（克隆号SP263，Ventana Assay），10-15%的肿瘤细胞表达；DLL3（克隆号SP347）阴性，生长抑素受体2A阳性率20%。NUT蛋白免疫组化结果表现为细胞核弥漫、特征性的斑点状着色。

图4. 肿瘤细胞表达NUT，且为特征性的细胞核弥漫、斑点状着色。

细胞学标本行NUT双色断裂探针荧光原位杂交，结果证实50个肿瘤细胞中36个具有重排。因此本例最终诊断为NUT癌。

图5. 细针穿刺细胞学标本NUT双色断裂探针荧光原位杂交检测，大部分肿瘤细胞可见融合信号。

病例二、为72岁男性，临床表现为血小板减少、贫血，肺部多发肿瘤结节，右肾结节一枚，且有广泛弥漫性骨转移灶。临床及影像学检查未见淋巴结肿大，未见肝、脾肿大。综合血液检查结果等，临床考虑为造血系统病变。患者既往有自身免疫性肝炎，硫唑嘌呤治疗。13年前因血液嗜酸性粒细胞增多行骨髓活检，三系造血正常，嗜酸性粒细胞增多，并有反应性淋巴细胞浸润，并无淋巴瘤证据。

本次左侧髂嵴骨髓活检，可见母细胞浸润，免疫组化髓系及淋巴标记均为阴性，CD99阳性。其他阴性指标还有BerEP4、AE1/AE3、CK19、CAM5.2、EMA、FLI1、MyoD1、desmin、WT1、CD57、TLE1、恶性黑色素瘤标记、前列腺癌标记、CgA、inhibin。SMARCB1/INI1免疫组化仍为细胞核阳性。

图6. 骨髓活检标本，可见母细胞呈弥漫性浸润；免疫组化CD45阴性（左下，散在阳性为白细胞），CD99阳性（右下）。

上述结果排除了横纹肌、滑膜、上皮样肉瘤的可能。分子遗传学检测未见肉瘤特异性易位。免疫组化NUT检测为阳性，且p63阳性。NUT双色断裂探针荧光原位杂交及进一步分子遗传学检测，结果表面有BRD4-NUTM1基因的融合。综合上述结果，本例诊断为NUT癌。结合临床表现，考虑为肺部来源，并骨髓转移及肾转移。

图7. 免疫组化检测，NUT阳性（左）、p63阳性（右）。

图8. NUT双色断裂探针荧光原位杂交，可见融合信号。

小结

NUT癌的经典组织学表现，为未分化细胞呈片状分布，胞质嗜酸性或嗜双色性，细胞核轮廓不规则，核仁显著。细胞大小一般相对均一。核分裂多见。常见鳞状分化，且可表现为突然角化。不过，NUT癌本就不是一个从形态学出发做定义的癌种，所以形态学可能会出现诸多变化，如形似神经内分泌肿瘤：细胞核可出现神经内分泌肿瘤的特征性表现，细胞核可呈铸型状并有挤压假象，免疫组化可有Syn阳性、局灶表达CD56、上皮标记阳性等情况。如本文病例一。

临床上，NUT癌虽然多见于中线位置，但其他部位也可以出现，且临床行为仍极具侵袭性。如本文病例二，临床表现为多发骨骼浸润，类似淋巴造血系统恶性肿瘤。这种情况下如果免疫组化出现CD34、CD45RO的表达，更是容易和淋巴造血系统病变混淆。好在免疫组化方面，NUT癌多表达EMA、p63、p40、AE1/AE3、CK5/6；但如果CK阴性、且CD99阳性的情况下，可能会误判为肉瘤。

总体而言，还是要回到NUT癌的分子遗传学定义：具有NUT基因易位。不过，最近有研究发现，很多超出NUT癌经典形态学谱系的肿瘤也会出现这一分子遗传学异常，如黏液样梭形细胞肉瘤、未分化肉瘤，也可能出现NUT免疫组化阳性，只是对应基因的易位配体可能有所不同。还有研究在6例软组织及内脏器官（脑、肾、胃壁）的原发未分化肿瘤中发现有NUT基因重排；其中2例显著表达CK及p63，但所有病例均无NUT免疫组化阳性。

总之，通过本文两个病例及文献复习，临床病理实践中要注意NUT癌诊断的“不典型”情况：

1. 临床发病部位可以非中线，临床表现可以广泛播散；

2. 形态学可以不那么经典，甚至可以缺失鳞状分化特点；

3. 免疫组化表现不一，NUT免疫组化阴性也不能排除NUT癌的可能；

4. 分子遗传学检出NUT基因重排，才是诊断NUT癌的“金标准”。

参考文献

Claudia G, Alexandra G. Challenging Diagnosis in NUT Carcinoma [published online ahead of print, 2021 Jun 9]. Int J Surg Pathol. 2021;10668969211019532. 

doi:10.1177/10668969211019532