1、流行病学 

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC)是一种常染色体显性遗传性家族性疾病,也称为Reed综合征，与延胡索酸酶(fumarate hydratase, FH)基因突变致病性改变相关，目前国内该肿瘤综合征诊断上存在一定困难性，最终需通过FH基因学检测来确诊。HLRCC临床上十分罕见，流行病学资料尚不完整，人们对该肿瘤综合征临床症状认识不足，诊断尚存在一定困难性，而基因检测费用相对较高。HLRCC呈家族聚集性，90%-100%家庭成员可受到影响。该综合征患者的临床症状主要表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发性子宫平滑肌瘤，且患肾细胞癌的危险显著增加，较为典型的是Ⅱ型乳头状肾细胞癌样。

 2 、发病机制 

研究发现HLRCC综合征基因是FH基因，基因位点定位于染色体1q42.3-q43，造成该基因突变存在多种类型，其中错义突变最为普遍，而移码突变、无义突变、插入或缺失、剪接位点突变也有研究报道。FH基因产物为FH，亦称为反丁烯二酸酶。FH基因失活突变导致细胞内延胡索酸水平异常升高，FH是参与三羧酸循环的一种酶，延胡索酸作为内源性亲电子试剂与游离巯基反应，通过加成反应与半胱氨酸残基形成硫醚键，该过程称为琥珀酸酯化(succination)，最终形成2-琥珀酸半胱氨酸( 2-succinylcysteine，2SC)。因此2SC可作为可靠生物标记物预测患者FH基因的遗传学改变，但由于缺少商业化2SC抗体，该检测方法未能得到广泛普及。  

FH基因缺陷由一个等位基因的胚系突变和另一个等位基因的体细胞突变共同导致，二者均为功能丧失性突变。80%-90%HLRCC综合征家庭中检测到FH基因突变。但FH双等位基因改变人群并不完全等同于HLRCC综合征人群，FH基因缺失也不唯一指向HLRCC综合征。FH双等位基因失活是HLRCC相关肿瘤细胞的遗传学特征，因此FH蛋白表达缺失与2SC过表达可作为诊断和筛查手段。

3、皮肤平滑肌瘤 

皮肤平滑肌瘤(cutaneous leiomyomam，CL)是一类来源于平滑肌的少见良性肿瘤，依据平滑肌起源部位分为3大类：来源于毛囊立毛肌者称为毛发平滑肌瘤，来源于血管平滑肌者称为血管平滑肌瘤，来源于生殖器皮肤平滑肌者称为生殖器平滑肌瘤。其中毛发平滑肌瘤是最常见的一型，因常患者多发肿瘤故也称为平滑肌瘤病。研究表明多发性皮肤平滑肌瘤是一种常染色体显性遗传性疾病，与FH基因外显子突变相关。1958年Kloepfer等首次报道，1973年Reed等强调家族性多发性平滑肌瘤与子宫肌瘤的相关性，因此称为Reed综合征，2001年Launonen等提出HLRCC综合征的概念。

多发性皮肤平滑肌瘤(multiple cutaneous leiomyoma，MCL)主要发生在20-40岁，患病率随着年龄增加而增加，常常在十几岁时候出现，也可能发生在童年。表现为分布在躯干和四肢，在头颈部不常见，棕红色成群簇状分布排列的丘疹或结节，质地坚硬丘疹或结节，常伴压力性和低温性疼痛。MCL主要位于表层，但也可侵入皮下组织，其神经密度明显高于周围组织，大多生长于立毛肌中与毛孔相连。目前CL疼痛的确切病理生理机制仍不清楚，有3种理论学说：平滑肌细胞收缩；皮神经束的挤压或侵犯；肿瘤内神经数量增加。所有考虑为CL患者须经过皮肤科医生检查，进行皮肤组织病理活检以除外发疹性汗管瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤或小汗腺腺瘤等。

皮肤平滑肌瘤的治疗取决于皮损数及不适程度，避免应激和寒冷诱发疼痛，根据病损数量、疼痛等级和容貌美容综合性因素考虑，孤立和局限性损害可手术切除、CO2激光和冷冻疗法等，累及面积大者很难处理，主要是针对疼痛的对症处理。综上所述CL只是一种临床特征和组织形态学线索，通过详细体格检查、追问病史和家族史及随访观察，可能最终会做出准确的诊断。

4.1、女性子宫平滑肌瘤 

 FH缺失型子宫平滑肌瘤较罕见，占所有类型子宫平滑肌瘤0.4%-1.6%。与散发性病例不同，HLRCC患者具有发病年龄早、肿瘤直径大和多发性特点，年轻女性可呈现逐渐加重症状，包括月经过多、腹部疼痛、异常出血等，约80%患者生活质量受到影响，患者通常在较年轻时候就需要行子宫切除术。该肿瘤中位发病年龄38岁，较无FH缺失病例中位发病年龄要早6-12年，且发病越年轻患者FH缺失型比例越高。在40岁内子宫平滑肌瘤FH缺失型占比约2.6%，而30岁内子宫平滑肌瘤中占比则为约4.6%。在临床上约50%病例为多发性，即多个肌瘤均为FH缺失型，更常见的情况是多个肌瘤中仅有1个或部分为FH缺失型，故需引起病理取材医师的注意。

FH缺失型平滑肌瘤大体上通常质地较软，漩涡状结构不明显或缺如，其镜下形态学特点也具有特征性，通常富于肿瘤细胞，低倍镜下见程度不等鹿角状血管和血管外皮瘤样结构，肿瘤细胞胞质原纤维状，胞核束状结构不明显，核呈卵圆形或短梭形，部分肿瘤细胞核呈链状、列兵样或栅栏状排列；高倍镜下肿瘤细胞核几乎均可见明显紫红色或嗜酸性核仁伴核周空晕及胞质内圆形嗜酸性玻璃样小球沉积，前者在不同的肿瘤或同一肿瘤不同区域表现明显程度不同。多数肿瘤示一定程度中度核非典型性，局灶或弥漫分布，表现为奇异型核、多核或花环状核伴核深染及核内包涵体等，非典型性核区域更易查见大嗜酸性核仁及核周空晕。核分裂象通常小于5个/10 HPF，可见不典型核分裂象，而罕见肿瘤性坏死。约60%病例见局灶间质水肿，肿瘤细胞分散，类似于肺泡样结构，所谓假腺泡样水肿样表现，偶见显著血管外皮瘤样血管。

总体来说FH缺失型子宫平滑肌瘤在组织学亚型分类中约20%为无或仅有轻度非典型性的富于细胞性平滑肌瘤，约80%为非典型平滑肌瘤或恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，几乎不表现为平滑肌肉瘤特征。值得注意的是FH无论是胚系突变还是体细胞突变均为功能丧失性突变，其中以错义突变最常见，与HLRCC综合征相关子宫平滑肌瘤中FH胚系突变典型表现为“双打击”事件，即存在1个胚系突变等位基因同时伴有另一个体细胞突变等位基因，因此FH另一等位基因体细胞突变是该肿瘤综合征患者形成子宫平滑肌瘤的遗传学基础。FH基因缺陷在子宫肌瘤形成中的具体致病机制尚不完全清楚，根据FH基因缺陷是HLRCC综合征主要致病机制，假性缺氧、氧化应激、AMP依赖蛋白激酶水平降低,同源重组DNA修复受损等机制有关。鉴于关于FH基因与子宫肌瘤相关研究较少，仍有待更深入研究报道。 

由于患者较年轻且肌瘤常为多发，同时伴有较严重临床症状，因而需要进行早期肌瘤剔除术，部分最终行子宫切除。子宫平滑肌瘤不建议保子宫，单纯切除子宫即可。长期随访证据表明FH缺失型子宫平滑肌瘤本身不具有侵袭性和转移潜能，目前尚无明确FH缺失型平滑肌肉瘤报道。对于携带FH基因突变且患多发性子宫平滑肌瘤患者，应行个人或家族史筛查，提高疾病早期诊断水平及患者的生存质量。 

综上所述FH缺失型子宫平滑肌瘤具有其独特形态学特点，组织学上常表现为非典型平滑肌瘤，遗传学上FH基因体细胞突变较胚系突变多见。联合特征性组织学表现及FH免疫组化染色有助于临床对HLRCC综合征的筛查，但确诊需要结合典型的临床表现及FH基因胚系突变检测。具有早发性、多发性、有明显症状、家族聚集性或散发性的子宫肌瘤患者是否应该常规进行FH基因筛查等。相信随着对FH基因基础及临床研究的不断进步，在不久的将来可以为子宫肌瘤患者的临床诊治和预后提供指导，甚至可能找出针对该基因的特异性靶向药物，为子宫肌瘤治疗提供一个新的方向。

4.2、奇异核子宫肌瘤 

子宫奇异核平滑肌瘤(leiomyoma with bizarre nuclei，LBN) 具有非典型的细胞核特征，由 Bell等在1994年首先定义，良性平滑肌瘤的一种变异体，在极少数情况下存在侵袭性，其致病机制尚不清楚，有研究发现LM-BN中的FH基因突变率可超过30%。Ubago等首先描述两种基于核特征的LBN亚型：Ⅰ型具有大圆形或椭圆形的规则胞核，核膜清晰光滑，核仁大而显著，伴核仁周空晕及开放粗糙染色质；Ⅱ型具有细长或纺锤形核为特征，核膜不规则，无核仁，伴深染污秽的染色质。其中I型LBN高达85%存在有2SC阳性，提示具有FH基因改变。HLRCC综合征背景下表现出独特组织学特征可称为具有FH突变平滑肌瘤 (smooth tumors with features of fumarate hydratase alteration，SMT-FH)，而SMT-FH与LBN存在组织形态学交叉性。

 LBN 好发于中年女性，临床表现与肿瘤发生部位及大小相关，常表现为经期改变、尿频、盆腔疼痛或坠胀等。肿瘤结节以多发常见，宏观特征与传统子宫平滑肌瘤并无区别。两组LBN有共同组织学表现：肿瘤边界无浸润性，肿瘤细胞密度中等丰富，奇异核细胞倾向于多灶性分布及核分裂少见，血管旁淋巴细胞浸润及神经鞘瘤样结构少见。识别SMT-FH对筛查HLRCC综合征具有重要临床意义。目前LBN最佳治疗方案仍未确定。国外大多数患者接受子宫切除术，但尚无肌瘤切除术患者的大宗随访资料。

5、肾细胞癌 

2016年WHO对泌尿系统肿瘤的分类新增一类HLRCC相关的肾细胞癌。Ⅱ型乳头状肾细胞癌在HLRCC患者中最常出现，此外也可出现集合管癌和透明细胞癌。HLRCC相关肾细胞癌虽有可能在双侧出现，但更常表现为单侧或单病灶，且侵袭性远强于其他癌症综合征，在肾原发病灶较小且局限时，也可能出现淋巴结转移或远处转移，肺是最常见远处转移部位，通常患者预后不良。

患者中位年龄为43岁，男女比为2.2：1，约71%患者临床分期≥pT3a。该肿瘤表现为多种组织学生长模式，多种结构混合存在且肿瘤细胞核级别高，最常见为乳头状结构，实性、筛状、肉瘤样、管状、囊性和低级别嗜酸细胞样等生长模式也可见，肿瘤细胞胞质透明空泡状，96%病例均可见带有核周空晕的病毒包涵体样大核仁。免疫组化示CK7、P63、GATA3等多为阴性，所有病例PAX8均为阳性，且SDHB表达。临床治疗方案目前尚存争议，针对发病机制探索新的治疗方法，如靶向药物治疗或免疫治疗也可为HLRCC患者带来曙光。 

6、临床诊断标准 

出现以下症状时应警惕存在HLRCC的可能：多发性皮肤平滑肌瘤；散发肾细胞癌年轻患者或有乳头状肾细胞癌家族史者；体积较大子宫多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤等。Patel等总结临床诊断标准，包含2条主要标准和4条次要标准。主要标准为：①多发性皮肤平滑肌瘤；②一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。次要标准为：①孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；②40岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌；③女性40岁前出现严重临床表现的子宫肌瘤；④有一级家庭成员满足以上任意一条标准，或有二级父系家庭女性成员在40岁前出现严重临床表现的子宫肌瘤。若临床医生怀疑其为HLRCC，需进行进一步检测如病理学分析及基因学检测等。 

 为了尽可能降低临床漏诊率，目前可建议采取“病史－临床症状－病理－基因检测”系统诊断方法，其中以临床症状为核心。首先全面了解个人及家庭的皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤、肾细胞癌病史，进行彻底的皮肤及妇科检查。若临床症状符合前述主要/次要标准则提示HLRCC，专业的病理学评估将有助于HLRCC的临床鉴定，从而指引患者和有风险的家庭成员进行基因检测和靶向癌症筛查。总之目前对HLRCC的各方面探索还在进行中，距离制定出统一的诊断标准指南与行之有效的治疗方案仍有很长的路要走。

图1低倍镜下真皮内见大量肿瘤细胞相互不规则聚集或交织成束，无包膜；图2高倍镜下肿瘤细胞呈梭形，胞质嗜伊红色，胞核两端钝圆呈雪茄样；图3子宫平滑肌瘤富余细胞，间质水肿；图4肿瘤细胞质嗜酸性，见多核瘤细胞，胞核圆形，核膜光滑，核内见显著嗜酸性核仁伴周围空晕，胞质内嗜酸性小球；图5低倍镜下肾肿瘤呈复杂乳头状生长方式，图6高倍镜下见肿瘤细胞有核周空晕的病毒包涵体样大核仁；图7免疫组化FH 阴性（间质血管内对照）；图8免疫组化2SC弥漫强阳性。图片来自于5和6及网络，如有侵权，请联系删除。

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