肿瘤病理分类，基本出于两个目的：第一是具有不同的治疗及预后意义；第二是具有独特病理机制或病理表现。因此，肿瘤病理分类应该说“一直在路上”。涎腺肿瘤也不例外：随着近些年特征性基因融合的发现，逐渐发现了一些新的肿瘤类型，如2019年提出的微分泌性腺癌（microsecretory adenocarcinoma，MSA）就具有独特组织学特征及免疫表型，且有独特的MEF2C-SS18融合。

对该肿瘤的最初报道只有5例，尽管此后仍有零星报道，但我们对该肿瘤的了解仍非常有限。近日，美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）病理专家Bishop等人通过检索存档资料等，整理了24例涎腺微分泌性腺癌的相关资料，希望更加明确该病变的肿瘤性质、更加全面的描述其形态学表现、确定其临床行为并从遗传学层面确定其特征。目前相关文献已提前在线发表于《Head Neck Pathol》杂志。为帮助大家更好的认识这一病种，我们将该文要点编译介绍如下。

研究结果

该文共收集了24例涎腺微分泌性腺癌病例，大部分（23/24）发生于口腔，最常见为腭部（n=14，具体包括硬腭、软腭、软硬腭交界处、未特殊注明），其次为颊黏膜（n=6）、磨牙后三角（n=2）、下颌角（n=1）。唯一一例口腔外的病变发生于腮腺。患者性别方面女性13例，男性11例；年龄17-83岁不等，平均49.5岁。

该肿瘤一般较小，直径0.6-3.0cm不等，平均1.1cm。有临床信息记录的病例中，均表现为无痛性肿物。治疗信息方面只有16例可知，均为仅手术切除。14例有随访信息，随访时间1-216个月不等，无一出现复发或转移。

图1. 微分泌性腺癌，大体一般境界清楚，切面灰白色，发生于口腔者周围有完整上皮。

需要指出的是，微分泌性腺癌最初的诊断名称不一，最常见诊断为非特殊类型腺癌（n=9），还有些会诊断为有特殊形态的腺癌，如黏液腺癌（n=1）、多形性腺癌（n=1）。微分泌性腺癌报道过之后遇到的病例有17例，其中7例被准确诊断为微分泌性腺癌。其他相关诊断还有分泌性肌上皮癌、腺样囊性癌、非特殊类型涎腺肿瘤、非典型腺体增生等。

涎腺微分泌性腺癌的瘤体境界清楚，但无包膜，且仔细观察可见周围骨骼肌、脂肪组织、或固有浆黏液腺的轻微浸润。24例中，仅有1例查见神经侵犯；均未见脉管侵犯。

图2. 涎腺微分泌性腺癌，低倍镜下境界清楚（A），但仔细观察仍可见周围组织（如脂肪组织，B）或周围浆黏液腺（C）的浸润。该组24个病例中，仅1例可见神经周围侵犯（D）。

该肿瘤结构上呈微囊状，偶融合呈疏松筛状结构，或受压成条索状，罕见情况下为单细胞表现。细胞呈单层扁平状，胞质中等量，嗜酸性至透明表现，细胞核形态单一，卵圆形，深染，核仁不明显。微囊腔内均一分布嗜双色性至嗜碱性、黏液染色阳性分泌物。几乎总是可以查见富于细胞的纤维黏液样间质。微囊性结构的大小及间质细胞密度在不同病例之间稍有差异。

图3. 涎腺微分泌性腺癌，均为微囊性结构，囊腔内可见蓝色分泌物，背景为纤维黏液性间质。不过，不同病例中的管腔大小、间质细胞密度是有所差异的。本图中所有图像均为同一倍数，100*。

不常见特点则有：被覆口腔鳞状上皮呈假上皮瘤样增生，肿瘤周围有相关淋巴细胞增生，可见化生性骨，玻璃样变的纤维化，砂粒体性钙化。

图4. 涎腺微分泌性腺癌的少见特征有：被覆口腔鳞状上皮有假上皮瘤样增生（A）、肿瘤相关淋巴组织增生（B）。

仅有1例与上述典型形态学表现显著不同。该例肿瘤发生于46岁男性的磨牙后三角，2.0cm；局灶有典型微分泌性腺癌特征，但主要为梭形细胞呈实性生长，且伴菊型团结构及透明细胞改变。

图5. 具有少见形态表现的一例涎腺微分泌性腺癌：有典型微囊性生长的病灶（A），但主要为实性生长（B），且肿瘤细胞呈梭形（C）并有菊型团样结构（D）。本例肿瘤免疫组化为典型特点，S100（E）及SOX10（F）均为弥漫阳性，且具有典型的MEF2C-SS18融合。

所有肿瘤的核分裂指数均较低，未见坏死。

免疫组化方面，微分泌性腺癌均表达S100，但其中3例仅为局灶或弱阳性。做了SOX10检测的14个病例中，结果均为弥漫强阳性，这里面有2例的S100为弱阳性。同时，所有病例均表达p63，其中弥漫阳性16例，局灶阳性5例；但做了p40检测的21例均为阴性。做了mammaglobin检测（n=16）及calponin检测（n=12）的病例结果均为阴性，但SMA结果不一：做了检测的20个病例中，有4例在肿瘤细胞呈局灶阳性。

图6. 涎腺微分泌性腺癌免疫组化，均表达S100（A）、SOX10（B）及p63（C），但不表达p40（D）。SMA一般为阴性，但少数病例的肿瘤上皮可见局灶阳性（E）。

有21例做了靶向RNA测序，19例成功；不成功的2例是因为RNA量不足，质控不合格。RNA测序成功的病例中，均可见MEF2C-SS18融合，相应断裂点为MEF2C基因的7号外显子和SS18基因的4号外显子。4例进行了RT-PCR及Sanger测序的病例也均检出了MEF2C-SS18融合产物。14例进行了SS18的断裂探针检测，其中有2例是未能进行RNA测序的，结果表明有13例阳性，唯一一例阴性者RNA测序MEF2C-SS18融合阳性。总之，这24例微分泌性腺癌均经分子检测证实有SS18的异常，而21例证实其融合配体为MEF2C。

小结

近些年，涎腺肿瘤的分类有了较大变化，主要是分子检测确定了很多肿瘤的遗传学特点并进而做了新的分类，这方面最广为人知的就是以ETV6-NTRK3融合为特点的分泌性癌。不过，对类似病种的认识，会随着病例的增多而进一步深入。

本文中，通过24个涎腺微分泌性腺癌的病例分析可以得出如下结论：几乎所有的涎腺微分泌性腺癌都具有相同的组织学表现。具体来说包括如下几点：（1）微囊性为主的生长方式；（2）均一的闰管样细胞，胞质嗜酸性至透明表现；（3）细胞核形态单一、深染、卵圆形，核仁不明显；（4）管腔内大量嗜碱性分泌物；（5）富于细胞的纤维黏液样间质；（6）边界光滑，但有轻度浸润性生长。尽管本组病例中有一例出现了显著梭形的上皮细胞成分，但其中也有局灶的经典型组织学特征。

免疫组化方面，该组涎腺微分泌性腺癌总是表达S100、SOX10、p63，而p40、calponin、mammaglobin为阴性，少数病例局灶表达SMA。需要注意的是，不要因上述免疫组化结果而将其解读为肌上皮分化的证据。其实，闰管样表型的肿瘤早已证实可以局灶表达肌上皮标记，多形性腺癌中也有这一现象。

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参考文献

Bishop JA, Sajed DP, Weinreb I, et al. Microsecretory Adenocarcinoma of Salivary Glands: An Expanded Series of 24 Cases. Head Neck Pathol. 2021;10.1007/s12105-021-01331-7. 

doi:10.1007/s12105-021-01331-7