2021年新版WHO增加了一类肺部肿瘤即玻璃样变的透明细胞癌（Hyalinizing clear cell carcinoma，HCCC）。HCCC在头颈部比较常见，但肺原发性HCCC十分罕见。Jeffus等人于2017年报道了一例，并对以往文献报道的病例进行了汇总分析。我们将该论文编译如下：

临床病史

患者女性，54岁，非洲裔美国人，既往有高血压、胃食管反流，间歇性胸痛及左肺上叶肿块。吸烟史：3年，一周少于一包。5年前胸片提示肺部肿块，随后每3-6个月复查CT，发现肿块逐渐增大。最近一次CT如图1所示，显示出左上叶肺门处3.2cm的肿块及左下叶肺钙化结节，直径7mm。PET-CT显示左上叶肺门处肿块高代谢活性，左下叶小结节无FDG摄取，倾向为良性结节。左上叶肿块病理活检初步诊断为中到差分化的鳞状细胞癌。外科行左上叶切除术及肺门、纵隔淋巴结清扫治疗。大体标本巨检显示左上叶实性质硬，界限清楚的灰褐色肿块，最大径3.5cm。未见胸膜侵犯。

图1.CT显示左肺上叶肿块，最大径3.2cm

组织病理及辅助检查

HE切片显示为中央性肿块，可能来源于主支气管（图2）。肿瘤细胞在玻璃样变间质背景下呈片状、巢团状、条索状排列（图3）。未见真性腺管及鳞状分化。在间质成分少的区域肿瘤细胞胞浆主要呈淡嗜酸性（图4），间质丰富区肿瘤细胞胞浆透亮（图5）。肿瘤细胞细胞核小，染色质细腻或泡状（图6）。偶尔可见核内假包涵体及核多形性。肿瘤周围可见慢性炎细胞浸润。细胞丰富区可见肿瘤细胞与多量浆细胞与肿瘤细胞混杂（图7）。平均每10个高倍视野可见1个核分裂像。免疫组化显示肿瘤细胞PCK、p63、CK5/6阳性，CK7、CK20、TTF-1、NapsinA、CgA、Syn阴性（图8）。肺门及纵隔淋巴结12枚均未见转移癌。胸膜侵犯未见。切缘阴性。初步诊断为中分化鳞状细胞癌伴透明细胞改变。病理分期pT2aN0，临床分期Ib期。NGS检测显示出EWSR1-ATF1基因融合（图9）。通过组织学回顾、查阅相关文献及外院会诊。该病例最终诊断为肺玻璃样变的透明细胞癌。再次体检未在患者头颈部发现任何病变和肿块。术后临床随访16个月，未出现复发和转移。

文献复习

头颈部HCCC

HCCC以往常见于头颈部，最初由Milchgrub医生与1994年提出，描述为来源于头颈部小唾液腺的一种罕见肿瘤。Albertgotti医生及其同事统计截至2014年文献报道的头颈部HCCC，共136例。常见的临床特征为口腔内黏膜下界限清楚的肿块，患者年龄通常50-60岁，女性稍多见。最关键的组织学特征为透明细胞在玻璃样变的间质中呈条索样、巢团状生长。核异型性小，细胞核小，坏死不可见，核分裂象少（通常每10个高倍视野小于1个，最多不超过5个）。也可见黏液细胞但并不是诊断性特征。虽然称为透明细胞癌但实际上只有少数病例表现为明显优势的透明细胞，多数病例肿瘤细胞胞浆表现为淡嗜酸性。当肿瘤组织中缺乏透明细胞时，若发现在玻璃样变的间质背景下肿瘤细胞呈条索状、巢团状、片状、小梁状生长方式，也有助于准确诊断该肿瘤。偶尔有病例出现高级别转化。（坏死、高核分裂指数、病理性核分裂像、核多形性）

辅助检查

通过对头颈部玻璃样变的透明细胞癌的长期研究。目前认为该肿瘤代表一种低级别伴有鳞状分化的肿瘤，不建议使用透明细胞腺癌及透明细胞癌（非特指）这一类诊断术语。超微结构可见桥粒及张力微丝出现，支持鳞状分化的观点。此外，免疫组化34βE12、P63的阳性表达也支持肿瘤细胞具有鳞状分化的特点。其他阳性指标包括AE1/AE3、CK5/6、CK7、CK14、CK19、EMA、Cam5.2及Vimentin。阴性指标包括 S-100、MSA、Calponin。PAS染色显示胞浆含糖原成分。刚果红染色为阴性，这有助于区分HCCC玻璃样变的间质与淀粉样变的沉积物。

FISH可以检测出EWSR1基因融合。87%-91%的头颈部HCCC可出现EWSR1基因重排。AFT1通常为基因重排的伙伴基因。RT-PCR可以检测出EWSR1-AFT1基因融合。出现该基因融合的其他肿瘤包括肌间及肌膜的透明细胞肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤等，但这些肿瘤在组织学特征、免疫组化表型及临床表现上明显不同。

肺HCCC

在本文报道的病例之前还有3例报道。其中 Shah等人报道了2例，均为30多岁的年轻男性非吸烟患者，偶然CT发现肺部肿块，均采取了肺叶切除术进行治疗。组织学检查均显示为界限清楚的，支气管中心的肿并瘤伴有气道侵犯。组织学特征与头颈部HCCC相似。其中一个病例可见一小片肿瘤细胞坏死，但没看到核多形性及高增值指数。未提及手术切缘及淋巴结转移情况。免疫组化显示PCK、CK7、p63阳性，CK20、CD10、PAX-8、CgA、Syn、HMB-45、TTF-1、NapsinA、S-100、SMA阴性。2个病例经FISH检测，均表现出EWSR1基因重排。同时头颈部均未发现病变。最终诊断均为肺原发性HCCC。术后未进行辅助治疗。随访一年半后2名患者均未发现转移和复发。García等人报道了一例，为38岁男性非吸烟患者，行右下叶切除术治疗。大体组织检查显示支气管中央的肿块，组织学特征也与头颈部HCCC相似。镜下未见坏死、高增值指数及核多形性。未提及手术切缘及淋巴结转移情况。免疫组化显示PCK、CK7、p63、P40阳性，CK20、CgA、Syn、S-100、SMA、TTF-1、NapsinA阴性。少许细胞黏液染色阳性。FISH未检测出MAML2基因重排，排除黏液表皮样癌。RT-PCR检测出EWSR1-AFT1基因融合。头颈部未发现病变。最终诊断为肺原发性HCCC。术后未行辅助治疗，随访10个月后未发现复发和转移。

鉴别诊断

由于肺原发性HCCC十分少见，当缺乏透明细胞时，免疫组化又提示鳞状分化特点，很可能会误诊其他低级别恶性肿瘤。鉴别诊断包括但不限于：肺鳞状细胞癌伴透明细胞改变，肺涎腺肿瘤（例如低级别黏液表皮样癌），肌上皮癌以及肾或其它部位的透明细胞癌转移。对肺鳞癌，虽然同样表达p63、CK5/6，但在组织学上HCCC与鳞癌还是有区别，比如HCCC增值指数低，并且缺少鳞癌的角化珠。HCCC与低级别黏液表皮样癌的鉴别可能具有挑战性，因为HCCC也可出现少量的黏液，对于疑难病例通过FISH检测MAML2及EWSR1基因十分有效。伴有肌上皮分化的肿瘤同样需要鉴别，特别是胸部肌上皮癌，镜下也可见呈巢团或实性排列的透明细胞，并伴有玻璃样变的间质。虽然该肿瘤免疫组化也常表达p63和CK，但除此之外还可以表达S-100、SMA、calponin，这些指标可以与HCCC进行鉴别。分子检测胸部肌上皮癌也可出现EWSR1基因重排，但其融合基因通常为PBX-1、ZNF444而不是ATF-1。

最后还需要与头颈部涎腺的HCCC的转移到肺组织，以及其他部位发生的透明细胞癌，例如肾透明细胞癌肺转移进行鉴别，这些可以通过详细的回顾临床病史及相关体检及检查进行鉴别。

治疗与预后

因为目前报道的肺原发性HCCC太少，还没有标准化的治疗方案。主要的治疗方式对肿块外科进行完整性切除（切缘阴性）。预后方面，根据目前的文献报道肺HCCC患者术后预后很好，没有复发和转移的病例报道。头颈部HCCC的预后也很好，局部复发率11%-20%，转移的病例十分罕见。其中淋巴结转移、切缘阳性及出现坏死与肿瘤复发相关，特别是在术后的前两年及5-7年。具有高级别特征（坏死、核多形性、高增值指数、病理性核分裂像）的HCCC需要注意密切随访。

总结

HCCC是一种多发生于头颈部的罕见的低级别恶性肿瘤。肺HCCC与头颈部HCCC具有相似的组织学、免疫组化及分子病理特征。当肺HCCC组织中缺乏透明细胞，并且免疫组化表达CK5/6、p63时，容易误诊为肺鳞状细胞癌。其中肺HCCC多见于年轻非吸烟患者，这与肺鳞癌不同。分子病理检测EWSR1-ATF1基因融合有助于诊断该肿瘤。

参考文献：

Jeffus, Susanne, K, et al. Hyalinizing Clear Cell Carcinoma of the Lung: Case Report and Review of the Literature[J]. American Journal of Clinical Pathology, 2017.