1、概述

宫颈中肾管腺癌( mesonephric adenocarcinoma，MNA)是女性中肾管残件来源的罕见恶性肿瘤，是一种罕见的宫颈腺癌特殊亚型，在宫颈所有类型癌中所占比例不足1%。临床多表现为阴道不规则出血，其病理学形态呈复杂多样性，术前活检取材多局限性，临床及病理诊断极易造成误诊或漏诊。

中肾管在人类肾脏发育中起着关键作用，在胚胎期和苗勒管平行排列走行，男性中肾管可进一步发育成内生殖器，包括附睾、输精管、精囊和部分前列腺和尿道等；而女性中肾管因为缺乏睾酮则完全退化，退化不完全则形成中肾管残件分布于卵巢、输卵管系膜、子宫阔韧带、宫体和宫颈及阴道等部位。中肾系统可分为头上区和尾下区，前者包括卵巢网、卵巢冠和副卵巢等；后者则位于子宫、宫颈和阴道等。中肾管残件肿瘤临床较为罕见，主要包括中肾管残余、中肾管增生（小叶增生和导管增生及弥漫性增生三类）、中肾管囊肿、中肾管腺瘤及MNA等，而MNA则更为罕见文献报道。

2、流行病学

患者好发于中年女性，年龄为19-85岁，中位年龄为45岁，30岁以下患者罕见报道。发病部位均位于中肾管残件分布区，通常位于宫颈侧壁深部，常浸润宫颈壁外1/3，偶见于宫体、卵巢及阴道等部位。临床多以阴道不规则出血为首发症状，其他少数症状如月经过多、腹痛、腹胀、排尿次数增多、腹部肿块及肺占位等，个别患者可有内分泌症状表现。大部分病例大体上可见外生性或内生性宫颈肿块，质地较硬且侵犯子宫旁组织，或仅表现为宫颈管壁弥漫性增厚。

3、病理特征

大体肿瘤呈椭圆形或分叶状，表面光滑，包膜完整，切面淡黄色或灰白色，实性或囊实性，囊腔内含浆液性或胶冻状液体，偶见出血坏死。组织学MNA呈现多种结构模式，肿瘤成分可全部为腺癌，也可是腺癌混合梭形细胞成分，包括小管状、腺管状、实体状、乳头状、梁索样、网状、性索样及肉瘤样等，最常见为小管状及腺管状结构。往往在MNA邻近组织中可伴有非典型结构和非典型核特征的中肾管增生，或与肿瘤混合存在，为诊断提供线索。

小管状结构特点：由大小不等的管状腺体组成，小管状腺体内衬内衬一层至数层无黏液立方或矮柱状上皮，管腔内见浓稠嗜酸性分泌物，PAS染色为阳性。腺管状结构组织学特点：子宫内膜腺癌样乳头状及网状结构，可见腺体背靠背及复杂性生长，腺腔内含有均匀嗜酸性物质；腺上皮呈复层排列，细胞极向紊乱，肿瘤细胞间缺乏透明基质。肿瘤细胞为立方形或柱状，胞浆嗜酸性，不规则核膜，常见核沟，核内假包涵体可见，核仁明显，核分裂象常见。

MNA免疫表型常呈PAX8、CD10、GATA-3、Vimentin、CK等为阳性，其中CD10腔缘阳性，TTF-1可阳性表达，CR和inhibin阳性表达情况不一，ER、PR、AR、P53、WT1、CEA等多为阴性；不表达或仅局灶表达P16，并与HPV感染无关。其中PAX8是中肾管发育中重要的转录因子，PAX2在中肾管残余以及中肾管增生中可以呈弥漫强阳性表达，GATA-3在女性生殖道中肾管病变具有高度敏感性和特异性，结合PAX8、CD10阳性对诊断MNA具有重要的参考价值。

4、鉴别诊断 

宫颈MNA临床罕见，诊断时易被误诊，且其组织形态学复杂多样性，而术前活检具有局限性，易与下几种肿瘤混淆。

①旺炽性中肾管增生或非典型中肾管增生：大体无特殊，多为偶然发现。MNA呈不规则紊乱的浸润性生长，无小叶状结构；腺体密集背靠背；具有恶性细胞学特征；可见脉管或神经周围浸润。非典型中肾管增生可保留原有小叶状结构，仅胞核伴有非典型性改变。

②宫颈低分化鳞状细胞癌：肿瘤细胞可呈梭形细胞形态，但免疫组化标记CK5/6、P40等呈阳性表达，PAX8阴性，有助于鉴别诊断。

③宫颈腺癌：该肿瘤其多数与HPV感染相关，常见黏液生成或有纤毛，免疫组化P16弥漫强阳性。

④子宫内膜样癌：当累及宫颈时候，从组织形态学上与部分MNA较难区别，免疫组化表达也有重叠，子宫内膜样癌可伴有鳞化，免疫组化标记物CD10常阳性，但ER和PR等一般为阳性；根据肿瘤发生的部位，经广泛取材寻找有无MNA特征性小管结构及中肾管残余，有助于鉴别诊断。

⑤宫颈透明细胞癌：罕见，多有宫内DES暴露史,其具有类似MNA小管状和乳头状或实性结构，由富于糖原及胞质透明的肿瘤细胞构成，胞核异型性明显，免疫组化标记物ER和PR多阳性，CD10多阴性，且有研究表明HNF-1β在阳性较高，有助于鉴别诊断。

⑥宫颈微偏腺癌：目前被归为胃型黏液腺癌，与HPV多无关，腺腔被覆上皮类似正常的宫颈腺上皮细胞，胞质富黏液，可见成角不规则外翻的腺体，腺体大小相差悬殊，可见促结缔组织增生性间质反应；免疫组化标记物MUC6和HIK1083可阳性表达。

⑦发生于宫颈的其它类型肉瘤：癌肉瘤、间质肉瘤、滑膜肉瘤等，根据特殊形态学及免疫组化结果，必要时行基因检测。 

5、发病机制 

子宫颈MNA罕见，缺乏系统性发病机制的研究，因此其发病机制尚不清楚。但有研究发现多数MNA存在KRAS和PI3KCA基因突变，少部分病例NRAS突变，ARID1A/B基因常有突变，而未有发现微卫星不稳定或超突变的证据，具体机制还有待进一步分析。 

6、治疗及预后 

宫颈MNA目前尚无标准的治疗模式，绝大多数患者根据肿瘤所在位置，以子宫颈腺癌的手术+放化疗的治疗模式进行治疗；KRAS/NRAS可在之后治疗中尝试靶向药物治疗，为患者提供更多治疗选择。

7、中肾管残余

中肾管残余多位于宫颈管深层间质，也可见于表浅间质，为中肾管远端的遗迹，由中肾小管组成。镜下形态学：由小到中等大小的小管呈簇状或线性或小叶状排列，与周围界清，小管被覆被覆中肾型上皮，为非纤毛性单层立方或低柱状，缺乏黏液或鳞状分化。管腔内常有嗜酸性分泌物，PAS和黏液卡红染色阳性。胞质少，胞核均匀一致，不规则且有核沟。免疫组化标记物CD10特征性腔缘阳性，CR、GATA3和PAX8呈阳性表达，而P16和P53阴性或斑驳灶阳性。

鉴别诊断：首先是与中肾管增生的区分，病变超过6mm则多考虑中肾管增生。如果位于宫颈间质深部时，需要与子宫内膜异位症相鉴别，如果位于宫颈表面时，需要与原位宫颈腺癌相鉴别。

8、中肾管增生

中肾管增生多不形成明显肿块，偶有宫颈壁增厚。镜下有多种生长模式，最常见的类型是小叶型，单个小管簇状增生形成小叶状排列，小叶中心可有或无导管结构。其次是弥漫型，可蔓延至整个宫颈，甚至延伸到阴道或子宫下段；导管型最少见。腺上皮细胞可以出现轻度异型性，偶见核分裂象，可伴不典型增生。

中肾管增生首先应和分化好的MNA鉴别，弥漫性增生时尤其注意。MNA腺体排列更加拥挤，细胞异型性明显、核分裂象多见，伴有破坏性浸润及间质反应，临床常可见子宫颈肿块。中肾管增生可能是其前驱病变。此外还应注意与子宫颈微小偏离型腺癌相鉴别。

9、中肾管囊肿

早期胚胎发育均有两套生殖管道，即中肾管和副中肾管，在女性胚胎分化过程中，副中肾管形成输卵管、子宫、宫颈和阴道上段，而中肾管则逐渐退化消失，极少在其走行部位残迹而遗留下来，有可能发展形成中肾管囊肿。囊肿可发生于子宫阔韧带、卵巢、子宫、输卵管、阴道、大阴唇等中肾管残迹沿途分布的各个部位，主要以附件区为主，宫颈罕见。中肾管囊肿一般较小，当感染时，可形成大的囊肿。中肾管囊肿因发生部位不同而表现为不同解剖位置的囊性占位，容易误诊。

宫颈中肾管囊肿需与宫颈纳氏囊肿相鉴别， 后者为宫颈腺管口堵塞而形成的宫颈腺体囊肿，一般多发，直径较小且无分隔。手术切除是临床上治疗主要手段，其病理性质多为良性，恶变少见，预后一般良好。 

10、女性生殖道中肾管样腺癌

子宫内膜和卵巢中肾管样腺癌（mesonephric-like adenocarcinomas）是最近报道的一类罕见肿瘤，解剖位置与大体特征与子宫内膜癌和卵巢癌相类似，但组织形态学与MNA非常相似。根据目前为数不多文献报道，其特殊表现在于：缺乏中肾管癌残余或增生背景，也未见子宫内膜非典型增生背景。且免疫表型相似，大部分弥漫强表达TTF-1。分子基因学伴有KRAS突变，缺乏MSI或PTEN突变证据，常见染色体1q获得，伴或不伴1p缺失。几乎一半肿瘤都有PIK3CA突变，目前在MNA中未曾发现。该肿瘤鉴别诊断包括MNA、子宫内膜样腺癌和浆液性癌。

图1低倍镜下肿瘤呈腺管状结构，腺体背靠背及复杂性生长，腺腔内含有嗜酸性物质；右侧为中肾管增生；图2肿瘤细胞GATA3强阳性，图3肿瘤细胞CD10弥漫强阳性；图片来自于参考文献1,3，如有侵权，请联系删除。

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