SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

华夏病理 2021-04-13 762 评论

[导读] 编译：李月洁

前言

恶性间皮瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，主要有三种形态:上皮样间皮瘤、肉瘤样间皮瘤和双相性间皮瘤。精准的病理诊断对患者治疗和预后是至关重要的，然而通过形态学鉴别间皮瘤和胸膜/腹膜的转移性恶性肿瘤具有挑战性。例如，上皮样间皮瘤往往与低分化非小细胞肺癌（包括肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌）在形态学上有重叠之处。因此，在日常工作中鉴别间皮瘤与其他恶性肿瘤，需要做免疫组化。指南推荐常规使用一组标记物来鉴别，其中至少需要选用2种间皮的标志物和2种癌的标记物。

SOX6和DAB2两个标记物最近被提出可以应用于间皮瘤和肺腺癌的鉴别诊断。SOX6基因是转录因子和抑制基因，在卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌等恶性肿瘤中下调。DAB2是一种细胞分裂反应细胞信号蛋白，也可作为肿瘤抑制因子，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和食管癌等肿瘤中下调。

研究方法

该研究将40例上皮样间皮瘤，23例肉瘤样间皮瘤，52例肺腺癌，57例肺鳞癌细胞癌和12例肺大细胞癌做在组织芯片上进行免疫组化实验。判读标准：细胞核任何强度的表达均判读为SOX6阳性，细胞质任何强度的表达均判读为DAB2阳性。免疫组化表达强度分为三组：＜10%，10%～50%，＞50%。

研究结果

1.SOX6在间皮瘤与非小细胞肺癌中表达的敏感性和特异性

SOX6在上皮样间皮瘤和肉瘤样间皮瘤的敏感性分别为85%和13%(表1)。在大多数情况下，SOX6在上皮样间皮瘤中呈现高表达，＞50%的肿瘤细胞均着色。而在肉瘤样间皮瘤呈现局灶表达。

而在肺腺癌、鳞癌及大细胞癌SOX6阳性率分别为6%、21%、8%，因此在鉴别间皮瘤和肺腺癌、鳞癌、大细胞癌时，SOX6的特异性分别为94%、79%、92%。在非小细胞癌中SOX6偶尔染色较强，但阳性细胞＜50%。(表1，图1)

SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

2.与其他间皮瘤标志物相比，SOX6的敏感性

在上皮样间皮瘤中WT1、CK5/6、D2-40、Calretinin和HEG1的敏感性稍高于SOX6，在肉瘤样间皮瘤中WT1的敏感性最低。当SOX6与另一种间皮标记物联用时(当联用的两个指标中任何一个指标阳性时即判读该病例间皮阳性)，对上皮样间皮瘤的敏感性达到95%至100%(表2)。对于肉瘤样间皮瘤，23个病例中有一个病例只有SOX6表达阳性，而其它指标均为阴性，因此将SOX6加入到间皮瘤诊断标记物组合中，可以将诊断敏感性从74%增加到78%。

SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

3.免疫组化联合SOX6与Claudin-4、BerEP4和MOC31对鉴别间皮瘤和非小细胞肺癌有很好的特异性

作者团队接下来将SOX6分别与Claudin4、BerEP4和MOC31在组织芯片上联合进行免疫组化染色(表3、4)。结果显示,当免疫表型显示为Claudin-4-/SOX6+时，鉴别间皮瘤与腺癌时敏感性为85%,特异性为98%；鉴别间皮瘤与肺鳞状细胞癌时，敏感性为85%,特异性为95%；鉴别间皮瘤与大细胞癌时，敏感性为85%，特异性为100%(表3)。该结果这优于单独使用SOX6（79%至94%的特异性）。因此，通过联用Claudin-4与SOX6可以提高诊断间皮瘤的特异性，排除一些SOX6假阳性的病例。当Claudin-4阳性时，无论SOX6的表达情况，支持诊断为癌，其特异性为100%。此外，SOX6表达于细胞核，而Claudin-4为细胞膜着色，因此在组织有限的情况下，可以将这对标记物在一张切片上进行双重染色。 SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

Claudin-4阴性和SOX6阴性的病例在间皮瘤和非小细胞肺癌中的比例相似，因此“双阴性”结果的意义不明确。但在该研究中，双阴性染色的发生率较低(在间皮¬瘤中为6/40和在非小细胞肺癌中为17/121)，而86%的病例（即Claudin-4或SOX6任一指标阳性）可以得到有有价值的结果。

该团队还检测了SOX6和MOC31、BerEP4的组合(表4)。与Claudin-4不同，MOC31和BerEP4在间皮瘤均有很大比例的阳性。结果显示MOC31阴性/SOX6阳性、BerEP4阴性/SOX6阳性的组合,对鉴别间皮瘤与腺癌或大细胞癌的特异性为100%，但对鉴别间皮瘤与鳞状细胞癌的特异性稍差。而MOC31阳性/SOX6阴性、BerEP4阳性/SOX6阴性的组合，对鉴别任何类型的癌与间皮瘤的特异性均为93%(表4)。

SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

4.DAB2对间皮瘤的敏感性高，但鉴别间皮瘤和非小细胞肺癌的特异性差

DAB2表达于细胞质。在39/40的上皮样间皮瘤中可见DAB2的表达(表1，图2A)，敏感性为98%(表1)。虽然大多数肉瘤样间皮瘤中DAB2显示为弥漫的细胞质着色(图2B)，但在非小细胞肺癌的纤维间质背景中DAB2也广泛表达(图2C)。由于难以分辨DAB2在增生的梭形细胞中的表达是背景间质细胞的着色还是肿瘤细胞的着色，该研究团队没有对肉瘤样间皮瘤中的DAB2表达进行评分。

SOX6和DAB2在恶性间皮瘤诊断中的应用

在非小细胞肺癌中，12/52的肺腺癌、8/57的肺鳞癌和4/12的肺大细胞癌出现DAB2阳性表达。DAB2对间皮瘤与腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌的特异性分别为77%、86%和67%(表1)。虽然有1例表现为强表达(图2E)，但总体而言在非小细胞肺癌中DAB2呈现为中等强度的表达(图2D、E)。肺泡内巨噬细胞的着色(图2F)可作为内部阳性对照，但同时也是一个潜在的混淆因素。

研究结论

SOX6在诊断上皮样间皮瘤中是一个有价值的免疫标记物，同时联用SOX6和其他间皮瘤标志物或癌的标记物，能以相对较少的免疫组化达到准确的诊断。但另一方面，DAB2的敏感性、特异性相对较低，其在间皮瘤诊断及鉴别诊断中的作用有限。

参考文献：

Naso JR, Cheung S, Ionescu DN, Churg A. Utility of SOX6 and DAB2 for the Diagnosis of Malignant Mesothelioma. Am J Surg Pathol. 2021 Mar 29.