1、概述

乳腺分泌性癌(secretory carcinoma of the breast，SCB)是一种罕见的具有惰性生物学行为的特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺恶性肿瘤的1.5‰，1966年首次由Mcdivitt等报道，因其发生于于儿童的乳腺癌，并将该型乳腺癌命名为幼年性癌 (juvenile carcinoma)，陆续文献报道发现该肿瘤也可发生于成年人，而发生于男性的病例也偶见报道。1980年Tavasoli等报道19例病人，发病年龄9-69岁，基于该研究因此建议更改为描述性诊断名称SCB，同乳腺非特殊类型浸润性癌有着不同的临床病理特征，WHO(2012)乳腺肿瘤分类将SCB列为独立的肿瘤类型，归入特殊类型的乳腺癌，其预后明显好于其他类型的乳腺癌，5年生存率高达94%。 

2、临床特点 

SCB多数为年轻女性，中老年女性、儿童和男性患者少见，男女比约为1：6。发病年龄3-83岁，其中女性中位年龄为25岁，男性中位年龄为19岁。一般为单发，多见于乳晕下及乳头，临床上多表现为生长缓慢可移动的无痛性肿块，边界较清，活动度好，青春期前患者及男性患者因乳房组织较小，须依赖于影像学检查而以防漏诊。双侧乳腺发生率相近，目前暂无双侧同时发病的文献报道，肿物可发生于乳腺的任何部位，多位于外上象限，副乳也可发生。超声图像和影像学常类似其他边界清楚的大小不一的良性肿瘤，呈结节状，肿物部分位于乳晕内，并侵犯乳晕皮肤伴有溢液。腋窝淋巴结转移不常见，一般少于3个淋巴结。 

3、病理诊断 

肿瘤细胞排列成大小不等的囊泡状、实体巢团状或腺管样结构，主要以微小囊泡状和实体片状结构为主，其中间经常出现透明变性的纤维间质。①微囊状：肿瘤细胞呈片状排列，可见大小不等含均质嗜酸性分泌物的囊腔，多以微囊为主，部分病例可合并成大囊腔，类似于甲状腺滤泡结构，并可见吸收空泡，周围被覆立方上皮细胞，胞质丰富嗜酸性或空泡状; ②腺管样：肿瘤细胞呈大小和形状不同的腺管样，部分病例可见呈乳头状生长方式。③实性片状：肿瘤细胞呈片状或巢状排列，肿瘤细胞胞浆内含嗜酸性细颗粒和分泌小泡，肿瘤细胞团中可见少许含均质红染分泌物的腺样腔隙。此外还可排列成乳头状结构，被覆的细胞常呈空泡状，坏死少见。  

肿瘤细胞异型性不明显，核分裂象罕见。Tavassoli等将肿瘤细胞分为2种，一种为A型细胞，即嗜酸性细胞，体积较大，圆形或多边形，胞质丰富，呈嗜酸性颗粒状，核大呈卵圆形，有小核仁，罕见核分裂象；另一种为B型细胞，暨胞质透明空泡状的细胞，肿瘤细胞多为圆形或多变形，胞核居中，异型性较A型细胞明显。肿瘤细胞分泌嗜酸性物质黏液卡红及PAS染色阳性，分泌物可位于单个细胞胞质内、腺管腔内、实体巢或间质，分泌物为强嗜酸性，淀粉酶消化后PAS染色阳性物质，部分区域浓缩成小球状。间质可有黏液变性，慢性炎症细胞浸润或纤维化，罕见出血及坏死。电镜下肿瘤细胞腔面见微绒毛突起，腔内可见高电子密度的圆形小体，部分肿瘤细胞质内见较多膜分泌泡，此外肿瘤细胞间含桥粒和连接复合体结构。  

SCB免疫表型与常见的乳腺浸润性导管癌不同，表现为ER、PR、HER-2三阴性或ER、PR仅有局灶弱表达， HER-2低表达，提示肿瘤多为非激素依赖性；S-100和α乳清蛋白强阳性；STAT5a在SCB中过表达而在其他浸润性乳腺癌中表达缺失，其可作为SCB的一种相对特异性的标记物；肿瘤细胞也可表达CK、CK8/18、CK7、EMA、CK5/6、SMA及EGFR；GCDPF-15、CD117、溶菌酶、P53、P63、CD68多为阴性，显示基底细胞样表达，Ki-67增殖指数较低，提示SCB是一种生长缓慢的恶性肿瘤。相对具有诊断意义的标记物为S100、α乳清蛋白和STAT5a，具有预后意义的标记物为P53和Ki-67。此外文献报道免疫组化检测Pan-TRK示弥漫或局灶胞核强染色是SCB的敏感性和特异性标记物，是一种比分子检测更快速且更经济的检测方法。

SCB会出现频发性特征性的染色体易位t(12；15) (p13；q25)易位导致了ETV6-NTRK3的融合转录子形成，ETV6-NTRK3融合基因编码一种嵌合酪氨酸激酶，导致信号传导子和转录激活子(STAT)5a在SCB中过表达。而STAT5a不在其他胞质分泌腺化生或特殊类型的乳腺癌中表达，然而其他一些非涎腺肿瘤也有这种重排，包括SCB、婴幼儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤和一些急性髓系白血病。因此SCB发生机制可能是多方面因素综合，故需要大样本进一步的深入研究。

4、鉴别诊断 

SCB需结合组织学特点及免疫组化等特征进一步综合诊断，需要鉴别的乳腺疾病有：

①良性乳腺疾病: ⑴泌乳腺瘤：主要发生在妊娠期或哺乳期，肿块境界清楚，分泌性腺体增生构成的小叶状密集排列，肌上皮和基底膜存在。而SCB缺乏小叶结构，肌上皮消失，常以微囊状、实体状及管状结构按不同比例构成。免疫组化标记肌上皮标志物有助于鉴别。⑵非典型性妊娠样增生（PLH）：形态学上和SBC具有一定的相似性，可能为SBC的前驱病变。⑶假分泌性增生：呈局灶性小叶状分布，分泌型腺泡结构清楚，有肌上皮和基底膜。⑷不典型性假分泌增生：腺上皮增生可呈簇状、乳头状或实性，细胞核大而不规则，有明显多形性和一定异型性，胞核可固缩，模糊不清，但罕见核分裂象，粘液染色为阴性。⑸青少年乳头状瘤病伴大汗腺化生：主要呈乳头状排列，且位于扩张的大导管内，免疫组织化学检测示肿瘤细胞同时表达肌上皮和腺上皮标记物。

②浸润性癌(非特殊类型)：分化较高的浸润性导管癌中以管状成分为主，很少出现微囊性成分，肿瘤可见空泡细胞，空泡比SCB更少且更小，细胞外腔和大的胞质内腔缺乏，肿瘤细胞内外分泌物少见。

③富于脂质癌：90%以上的肿瘤细胞富含胞质内中性脂滴的浸润性癌，其特点为肿瘤细胞胞质都可呈透明空泡化，有泡沫状或空泡状脂质。肿瘤细胞大而圆或椭圆，异型性更加明显，核分裂象较多见，PAS和AB染色阴性而脂肪油红O染色阳性，免疫组化标记乳清蛋白、乳铁蛋白、CEA、EMA和adipophylin等阳性，ER、PR和 S100均为阴性，尚无分子遗传学特征数据。组织学多归于WHO 3级，预后较SCB差，临床特征易发生腋窝淋巴结转移。

④妊娠期的各型乳腺癌：妊娠期各型乳腺癌因激素作用间质可出现黏液变性，可结合临床特点及形态结构特点鉴别诊断。

⑤大汗腺癌：肿瘤细胞异型性更加明显，界限清楚，肿瘤细胞有顶浆分泌，胞质丰富，呈颗粒状、嗜酸性或胞质未丰富的泡沫状。肿瘤细胞核大，显著大核仁，核级别通常较高，核分裂象易见，胞质常有明显嗜酸性，无大量细胞内外PAS染色阳性分泌物，AR和GCDFP-15阳性，ER、PR和S-100阴性，可与SCB相鉴别。

⑥黏液腺癌：肿瘤有丰富的细胞外黏液，形成大片的黏液湖，肿瘤细胞成分较少，可呈小团状漂浮在黏液湖中，且肿瘤细胞常表达神经内分泌标记物。

⑦乳腺小叶癌：肿瘤细胞可含有胞质空泡，但黏液物质不如SCB丰富，肿瘤细胞常呈单行列兵样或靶环样排列，细胞黏附性差，SCB肿瘤细胞则常黏附成团块状，易于鉴别诊断。

⑧具有分泌特征的涎腺肿瘤：⑴乳腺腺泡细胞癌：形态与腮腺腺泡细胞癌类似，罕见于乳腺。肿瘤组织形态学多样，从高分化到实性去分化结构，部分显示微囊性和微腺性区域或实性巢团伴粉刺样坏死。肿瘤细胞核圆形或卵圆形，显著单个核仁，胞质丰富、颗粒状，嗜双色性或嗜酸性。AB-PAS染色和免疫组织化学有助于区别两者，抗糜蛋白酶、淀粉酶、EMA和S-100等阳性，α乳清蛋白及 Adipophilin 阴性，且SBC具有特征性的ETV6-NTRK3融合基因，有助于两者鉴别。⑵腺样囊性癌：肿瘤细胞呈巢团或梁状排列，腺腔明显较大且较规则圆形，腔内为蓝色黏液，肌上皮免疫组织化学染色阳性。

⑨富于糖原的透明细胞癌：90%以上肿瘤细胞胞质丰富水样透明，含有丰富糖原的浸润性癌，肿瘤细胞界限清楚，不具有分泌的特点，免疫组化肌上皮标记物阴性，ER多为阳性、PR通常阴性，HER-2部分阳性，PAS弥漫阳性而黏液染色阴性。

⑩囊性高分泌性癌：一种少见的乳腺导管原位癌亚型，其特征是出现大小不等的囊性扩张的导管，囊内含有类似甲状腺滤泡胶质的嗜酸性分泌物，胞质嗜酸性，常有空泡，胞核有高度多形性，囊肿间的纤维间质内可见灶性淋巴细胞浸润，HE不难鉴别且囊性高分泌性癌不具有ETV6-NTＲK3融合基因。

⑪印戒细胞癌：此该肿瘤有典型的印戒样细胞，细胞产生黏液而细胞核被推挤到一侧形成印戒样，在肿瘤实质中典型印戒细胞占50%以上。常具有浸润性小叶癌的生长方式，呈列兵式或散在分布，虽然有时可呈条索、巢状排列，但缺乏细胞内外有充满分泌物的微囊的特点，免疫组织化学CK7阳性，CK20阴性，ER、PR阳性，Ki-67增殖指数不等，PAS及粘液卡红阳性。

⑫神经内分泌癌：肿瘤细胞呈巢片状和腺样排列，肿瘤细胞体积较大，细胞质丰富淡染，细胞质内可见大小不等嗜酸性颗粒或空泡形成。免疫组化染色显示神经内分泌标记物阳性有助于诊断。

5、治疗与预后 

SCB是一种临床惰性经过低度恶性的乳腺特殊类型肿瘤，在成人和青少年中预后较好，目前临床治疗尚无统一方案。Richard等研究发现，肿瘤直径大于2cm和肿瘤边界不清是进展的高风险因素，因此对于年龄大于20岁且肿瘤直径大于2cm的患者，采用改良根治术其预后会更好。Li等建议对于肿瘤直径＜2cm的病例进行切缘足够的局部切除和前哨淋巴结活检，如果没有前哨淋巴结转移且切缘足够，可行保乳术；淋巴结阳性的患者可采用辅助性化疗和放疗。多数专家认为如肿瘤体积小、无淋巴结转移（淋巴结转移率较低，一般＜15%），可行肿块局部切除，无需预防性放化疗，尤其儿童，避免不良反应发生。辅助性化疗和放射治疗主要用于淋巴结阳性的患者，SCB具有特征性的ETV6-NTRK3 融合基因，目前研究发现PKC412是此基因的抑制剂，可作为治疗SCB的药物。 

SCB在儿童和青春期患者中预后好，对于成人预后较差。HOROWITZ等报道了83例SCB病5年生存率为94.4%，10年生存率为91.4%。文献报道青春期前SCB复发一般出现在术后20年，对于无淋巴结转移的成人一般发生在术后15年。该肿瘤远处转移少见，文献中提到与预后相关的不良因素主要包括：(1)肿瘤直径≥2cm，且界限不清；(2)患者年龄≥20 岁；(3)男性患者；(4)乳腺癌家族史；(5)免疫标记物Vimentin 阳性，Ki-67增殖指数高。另外多发病灶和淋巴结转移数≥3也提示预后较差。有文献报道部分SBC具有基底样免疫表型，认为是基底细胞样癌的一种的预后亚型，然而总体例数较少，临床意义还不太明确。对SBC长期随访是必要的，尤其是行保守治疗的患者。

6、补充内容

SCB中乳头状生长方式却少见报道，自1980年伴有乳头状结构分泌性癌被首次报道以来，国内外不足20篇文献提到分泌性癌伴有乳头状生长方式，且多数乳头状生长方式为局灶性表现，仅有3例是以乳头状生长方式为主的SCB。由于这种乳头状分泌性癌发生率低，病理医师对其缺乏足够认识，容易误诊为其他常见的乳头状病变，从而导致不恰当的治疗。鉴别诊断主要需与其它乳头状结构的乳腺良恶性肿瘤鉴别。(1)实性乳头状癌：肿瘤由多个界限清楚的富于细胞的结节构成，肿瘤细胞排列紧密，形成圆形导管样结构，细胞形态均匀，缺少明显的乳头状结构。免疫组化显示有神经内分泌分化。(2)导管内乳头状癌：患者年龄比乳头状瘤患者年龄更大，乳头轴心粗大，肿瘤细胞也可形呈微乳头、筛状和实性结构，且导管周围有残留的肌上皮，肿瘤间质稀少或缺如，且导管内乳头状癌是原位癌，不会发生转移，肿瘤细胞不表达S-100，ER、PR、HER2有不同程度的表达，很少出现“三阴性”。(3)包裹性乳头状癌：多见于老人，临床表现为乳头溢液或乳晕下包块，大体边界清楚，似乎位于囊腔内。镜下由低中级别肿瘤上皮细胞被覆纤维血管的细乳头包裹在纤维性囊壁内为特征，也可排列成实性或筛状结构，但乳头结构占肿瘤的主体。乳头结构内及肿瘤结节周围无肌上皮细胞。(4)浸润性乳头状癌：罕见，浸润性成分由紧密排列在细的纤维血管轴心上的恶性上皮细胞形成乳头结构，边界呈浸润性生长。(5)转移性乳头状癌：结合临床病史。⑹导管内乳头状瘤：患者平均发生年龄48岁，良性病变，由纤维血管茎被覆一层肌上皮细胞和腺上皮细胞组成。在导管腔内形成树枝状结构，但没有细胞内外PAS染色阳性的分泌物，CK5/6呈镶嵌式表达，ER、PR、HER2不同程度表达，但不表达S100蛋白。

总之肿瘤细胞内外分泌现象、肿瘤细胞形态温和、三阴性和S-100阳性等，必要时检测ETV基因相关易位有助于诊断和鉴别诊断。有文献认为该类型预后较差，故需密切随访。目前报道不多，仍需大样本深入的研究。

7、小结

SCB是一种进展相对缓慢的乳腺肿瘤，具有独特的形态、免疫表型和分子遗传学特征，临床预后较好，远处转移的病例报道极少，却有局部复发的风险。在儿童和青春期的患者中预后好，成人预后较差，经病理确诊的患者选择手术切除和(或) 辅助化疗能明显提高患者生存期。

图1影像学呈良性表现，大体清楚；图2肿瘤大体；图3低倍镜下肿瘤细胞呈实性片状排列；图4肿瘤细胞呈大小不一囊泡状；图5高倍镜下肿瘤细胞异型性不明显，核分裂象罕见。嗜酸性A型细胞和透明空泡状B型细胞，间质纤维化；图6肿瘤细胞呈乳头状排列；图7肿瘤细胞S100弥漫强阳性；图8肿瘤细胞PAS染色阳性；图9肿瘤细胞ETV6-NTRK3融合基因

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