[导读] 编译整理：强子
NUT癌，是一种极具侵袭性的罕见肿瘤，对目前的大部分治疗方案均不敏感；文献报道称，患者生存时间中位数不足1年。从常规病理诊断的角度来说，NUT癌常出现突然角化的病灶，免疫组化一般表达高分子量CK、p63、p40，因此可视为低分化鳞状细胞癌中的一部分。从分子遗传学角度来说，NUT癌的标志性事件是存在睾丸核蛋白（NUT或NUTM1）基因和BRD3或BRD4的融合；但实际工作中，免疫组化表达NUTM1也可做出诊断。尽管如此，还是要明白：免疫组化表达NUTM1蛋白、甚至NUTM1重排还可见于部分需和NUT癌鉴别的肿瘤中。
近日，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心病理专家Prall等在《Pathology》杂志报道了一例并无鳞状分化、免疫组化表达TTF1、NUTM1的恶性肿瘤，经RNA测序证实有BRD4-NUTM1融合才最终确诊为NUT癌的病例。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者男性，22岁，不吸烟，因呼吸困难、恶心一月就诊。影像学检查见纵隔、淋巴结、骨骼等多处病变。纵隔肿物穿刺活检、支气管镜下隆突下淋巴结细针穿刺，可见立方状恶性细胞成片分布，细胞分界清晰，胞质弱嗜酸性、空泡状，细胞核大、不规则，染色质空泡状，可见大核仁。未见角化及细胞间桥，未见腺性分化。胸腔积液中也查见了恶性细胞。
免疫组化检测，上述三种标本中均有CAM5.2胞质弱阳性、TTF1细胞核弥漫强阳性。此外，PAX8、MYC、SOX2、PRAME（黑色素标记）阳性。纵隔活检标本中的瘤细胞AE1/AE3呈胞质、胞膜颗粒状着色，支气管镜下隆突下淋巴结细针穿刺标本和胸腔积液标本中的瘤细胞不表达AE1/AE3。三种标本中的鳞状标记p63、p40、CK5/6、34βE12（包括CK1、5、10、14）均阴性，其他标记如CK7、CK19、CK20、napsin-A、CD56、Syn、S100、SOX10、vimentin、生殖细胞标记（SALL4、OCT3/4、CD117、PLAP、CD30）和淋巴细胞标记（CD45、CD3、CD5、CD19、CD20、BCL6、TdT）均阴性。
图1. 本例患者肿瘤形态学表现及免疫组化结果。图中免疫组化CAM5.2为支气管镜下隆突下淋巴结细针穿刺标本，PRAME、SOX2为胸腔积液标本；其余为纵隔穿刺标本。
免疫组化NUTM1在肿瘤细胞的细胞核呈斑点状着色，NUTM1断裂探针荧光原位杂交在肿瘤细胞可见信号分离。纵隔活检标本抽提RNA，全转录组测序，可见NUTM1基因3号外显子和BRD4基因14号外显子形成移码融合转录。
综合上述临床、组织学、免疫组化及分子检测结果，本例最终诊断为无鳞状分化的NUT癌。
本文原作者将该例肿瘤的转录组与另一例具有BRD3-NUTM1融合的NUT癌进行了比较。尽管BRD3-NUTM1融合仅占NUT癌的10%左右，但该例肿瘤却有NUT癌的典型形态学特征及免疫组化表现，如p40和高分子量CK强阳性表达，符合鳞状分化，且该例并不表达TTF1。其他已知的BRD-NUTM1转录靶点MYC、TP63和SOX2中，这两例NUT癌均有MYC的高表达，而TP63仅在该例典型NUT癌中高表达，SOX2仅在本文报道的BRD4-NUTM1融合不典型NUT癌高表达。此外，典型NUT癌一例中有多种CK的RNA水平较高，但本文报道的BRD4-NUTM1融合不典型NUT癌中并无此现象。本例BRD4-NUTM1融合不典型NUT癌中仅能测出KRT8、KRT18，且NKX2-1（TTF1的基因）、PRAME、PAX8有高表达。前述典型NUT癌中有BCL6的RNA高表达，而本例中并无该指标高表达。
总体来说，转录组结果与免疫组化结果符合：本例BRD4-NUTM1融合不典型NUT癌中，TTF1/NKX2-1的蛋白水平及RNA水平均较高，除CK8、CK18之外，p63、p40、BCL6及大部分CK的蛋白水平及RNA水平均较低（CAM5.2及AE1/AE3均可检出CK8，而CK18由于肿瘤标本消耗完毕而未能证实）。本例的PAX6 RNA水平较高而PAX8水平并无增高，免疫组化中却是PAX8阳性（未做PAX6的免疫组化），考虑为本研究所用PAX8（克隆号MRQ-50）与PAX6有交叉反应所致，但未进一步证实这一点。
小结
NUT癌的临床表现、形态学、免疫组化均有较为特殊的表现，因此该肿瘤的诊断一般相对容易。不过，有些情况下的NUT癌诊断会较为困难，具体如患者年龄大、肿瘤部位不典型（非中线部位、非头颈部及纵隔处）、形态学表现不典型（如并无角化）等；如标本较小、偶见假腺样表现、横纹肌样分化甚至软骨分化等，也可能诊断困难。此时加做免疫组化NUTM1，会有很大帮助：该指标用于NUT癌的诊断，其敏感性近乎100%，且相比分子检测来说，费用低、时间短。不过，临床实践中一般并不会首先选择该指标进行检测。
类似肿瘤的首诊中，如不了解NUT癌的独特表现，可能会因其他指标的阳性（如本例TTF-1阳性）而误导诊断方向。这方面，我们网站此前也有类似文献的编译介绍，如《病理诊断陷阱之NUT癌中的神经内分泌标记阳性》（链接http://news.ipathology.cn/article/4239.html）、《从NUT癌中p40的表达看病理诊断的证据力度》（链接http://news.ipathology.cn/article/4430.html）。结合本文病例，原作者提出对于高级别或低分化恶性肿瘤来说，应尽量加做NUTM1的免疫组化检测或荧光原位杂交，以避免漏诊这一高度恶性肿瘤。
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参考文献
Prall OWJ, Thio N, Yerneni S, Kumar B, McEvoy CR. A NUT carcinoma lacking squamous differentiation and expressing TTF1. Pathology. 2021;S0031-3025(20)31022-9.
doi:10.1016/j.pathol.2020.09.027
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