1、概述

肺肠型腺癌（pulmonary enteric adenocarcinoma，PEAC）是非小细胞肺癌的罕见病理学类型，在新版WHO（2015）肺肿瘤分类中，定义为原发于肺，与结直肠腺癌相似的腺癌，属于肺腺癌的组织学变型。PEAC发病率低，在组织形态学特点及免疫组化特征与肺转移性结直肠腺癌类似。结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，可通过淋巴道及血道途径转移至肺，因此两者的鉴别诊断给临床病理医师带来巨大挑战。笔者曾在外检工作碰到一例，现将其临床特征，病理形态学表现及免疫组化结果，临床治疗及预后汇报如下。

2、病例汇报

患者，男，52岁，主诉阵发性咳嗽1月余。患者缘于2018年05月上旬无明显诱因出现阵发性咳嗽，伴乏力，咳少量白粘痰，无发热及恶心呕吐，无腹痛腹泻。2018年06月09日行胸部增强CT示右肺上叶占位，考虑肺癌可能；行腹腔盆腔增强CT检查未见明显异常；行电子肠镜检查报告所见结直肠黏膜未见异常；送检肺穿刺组织，镜下见肿瘤组织呈不规则腺管状或乳头排列，腺腔内可见大量坏死物。肿瘤细胞呈高柱状，胞质嗜酸性，核大深染，核分裂象多见。免疫组化示:CDX-2、CK18、CK19、CK7、TTF-1、Cytokeratin呈(+)；NapsinA、P40、p63呈(－)；Ki-67约40%。最终诊断（右上肺）中高分化腺癌伴坏死，结合免疫组化表型，肿瘤具有肠型腺癌特征，请结合临床病史及影像学检查除外转移性消化道肿瘤后可考虑肺原发。中科院肿瘤医院病理科会诊报告：(右上肺)腺癌，中分化，免疫组化提示伴肠型表达。建议结合临床必要时鉴别原发和转移。临床分期T3N1M1，Ⅳ期。患者于2018年06月29日予TP方案化疗，3周重复，化疗后胃肠道反应Ⅱ度，肝功能不全。随访至今，患者状态尚可。

图1低倍镜下见肿瘤组织呈腺管或乳头状，腺腔内可见坏死物；图2肿瘤细胞大，呈高柱状，胞质嗜酸性，核大深染，核分裂象可见；图3肿瘤细胞CK7（+）；图4肿瘤细胞CDX2（+）；图5肿瘤细胞CK20（-）；图6肿瘤细胞TTF1（+）；

3、讨论

3.1 临床特征 

1991年Tsao等人首次报道1例具有肠型分化特点的原发性肺腺癌，并命名为PEAC；随后Inamura等报道CK7、CK20、CDX-2等免疫组化标记物有助于鉴别肺转移性结直肠腺癌，随后越来越多的病例被报道。2011年国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）提出国际多学科肺腺癌分类，新增了该亚型。2015年WHO肺腺癌新分类正式将PEAC列为浸润性腺癌的独立变型，定义为组织学上与结直肠腺癌相似的一类原发性肺腺癌。文献报道发现其不仅在组织形态学上与肺转移性结直肠腺癌相似，而且还可表达部分肠型分化的免疫标记物，但二者在临床分期、治疗方案、预后等方面有明显差异。

PEAC 多发于中老年人，男性多见，以原发性肺腺癌的临床症状为主要症状，如咳嗽、痰中带血、胸闷、气喘，部分患者伴胸背部的持续疼痛，部分患者无症状，因体检发现肺占位而就诊；且疾病全程中无任何消化道症状。影像学表现也缺乏特异性，同浸润性肺腺癌，胸部CT平扫或增强多表现为占位性病变，甚至表现酷似肺炎，可见肺门及纵隔淋巴结肿大；PET-CT可明确病变的范围，帮助评估临床分期。

3.2 病理学特征 

PEAC 常发生于肺的周边部，大体形态与经典型肺腺癌类似。镜下癌组织形态类似于结直肠腺癌，常呈规则或不规则腺管状、乳头状、筛状分布，分化差时呈实性巢团状，腺腔内常见粉尘样坏死物或明显的核碎裂，有时伴少量黏液样物。肿瘤细胞多为高柱状，呈假复层排列，胞质红染嗜酸性，有时可见刷状缘形成，胞核呈柱状或卵圆形常呈栅栏状排列，深染或呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见。此外可混合如腺泡、微乳头等常见的肺腺癌组织学类型，但肠型分化成分必须≥50%。

PEAC可表达CDX2、CK20、MUC2或SATB2等肠型分化标记物，部分PEAC仅有肠型形态而不表达肠型标记物。肺泡上皮标记表达不一，CK7 在绝大多数病例中呈阳性表达，但也有阴性的病例报道；半数病例表达TTF1；部分病例表达Napsin A及SPB。其中CK20和CDX2在结直肠癌中有较高的表达，但单独使用特异性较差，CK20还可同时表达于胃上皮；而CDX2还表达于食管癌和胃癌等。SATB2是重要的核基质结合蛋白之一，通过与核基质附着区结合改变染色质构象从而发挥调控基因转录功能。目前仅有少数文献报道SATB2在结直肠癌中的表达，有研究发现SATB2在结直肠癌原发灶的阳性率为85.5%，有望成为结直肠癌诊断的特异性指标。TTF-1及NapsinA均是肺腺癌常用的免疫组化标志物。目前TTF-1及Napsin A被认为是诊断肺腺癌的最优抗体组合，而有文献报道TTF-1及Napsin A在PEAC的检测阳性率分别为0和10% ，提示PEAC与普通肺腺癌的免疫表型有一定差异性。

PEAC发病率低，其分子检测的结果不尽相同。近期 Chen等人分析总结报道的129例PEAC的分子特征，发现近半数示K-RAS基因在2、3、4外显子突变，而EGFR基因、N-RAS基因、EML4-ALK融合基因及BRAF基因的突变率则分别为3.7%、7.7%、9.9%及0，故认为PEAC中K-RAS基因突变率较高，而EGFR及EML4-ALK 等肺腺癌常见基因的突变率较低，提示PEAC可能有着不同于经典型肺腺癌的独特的分子学特征。

3.3 鉴别诊断 

PEAC需与以下肿瘤鉴别：①肺转移性结直肠腺癌（metastatic colorectal adenocarcinoma，MCAC）均好发于中老年人，以40岁后发病增多。二者在形态学上极为相似，均呈结直肠腺癌的形态，可表达CK20、CDX2、MUC2等标记物，但MCAC组织学较单一，易形成不规则腺腔，肿瘤细胞均呈柱状，胞质丰富，有时可见刷状缘形成。但该肿瘤显示组织学的单一性，无其他组织学亚型，且在发生转移的肺组织中，瘤组织境界清楚，不累及癌旁正常肺组织，多不表达CK7、TTF1、NapsinA等标记物。既往有结直肠癌病史的患者，肺部病灶呈肠型组织学形态，要优先考虑诊断为MCAC，只有通过详细的临床和影像学等检查排除了结直肠腺癌肺转移后，才能诊断PEAC。此外PEAC累及器官呈单一性，而MCAC除有呼吸系统症状，还合并消化道症状，如无痛性便血和腹部不适等；就诊时多发生淋巴结转移，处于TNM Ⅳ期，临床常行姑息性治疗，预后极差。②经典型肺腺癌：二者均属于原发性肺腺癌，在形态学上常见腺样、筛状或乳头状结构，可表达CK7、TTF1、NapsinA等标记物，但经典型肺腺癌细胞多呈圆形或卵圆形，细胞核类圆，瘤细胞极少呈高柱状假复层排列，坏死虽可见但粉尘状核碎裂少见，且一般不表达CK20、CDX2、MUC2等标记物。 在生物学行为上，目前尚无相关文献研究二者之间的任何差异。

3.4 临床治疗

PEAC的治疗，由于目前该病病例数较少，鲜有临床治疗及预后方面的报道。目前治疗方案同原发性肺腺癌，即根据临床分期的不同，采取以手术治疗为主，化放疗或靶向治疗为辅的综合治疗方案。由于PEAC 非常少见，其预后的报道甚少，长期密切的随访十分必要。但是否可以参考肠癌的部分药物，尤其是生物靶向治疗药物，并没有机制上的研究，所以还需要进行更多的机制研究和基因检测。

4、小结

总之，PEAC 是肺腺癌少见的组织学变型，好发于中老年男性，其形态学特征与结直肠腺癌相似，但常显示组织学的异质性，表达肠型分化标记物，也可表达肺泡上皮标记物，但要排除结直肠腺癌肺转移后，才能做出诊断。 争取做到早发现、早诊断、 早治疗，以改善患者的预后。

参考文献略。