[导读] 编译整理：强子
恶性间皮瘤，是来自浆膜腔间皮细胞的恶性肿瘤。按照世界卫生组织分类，弥漫性恶性间皮瘤分为三种组织学亚型：上皮样，肉瘤样，双相型；其中上皮样亚型最为多见。不过，病理的世界，万紫千红，比如近日美国库珀大学医学院（Cooper University Hospital）病理医师Re在《Diagn Cytopathol》杂志报道了一例伴鳞状细胞癌的恶性上皮样间皮瘤。为帮助大家更好的了解相关问题，并注意在实际工作中积累相应经验，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者男性，72岁，有27年的石棉接触相关工作经历，因呼吸困难、考虑为哮喘加重入急诊。既往有前列腺癌病史，已行前列腺切除及放疗。胸部CT示右侧胸腔大量积液，右肺压迫性肺不张。右侧胸膜多处活检，后进行右侧胸膜根治性剥离及损毁，右侧胸壁部分切除，楔形切除右肺上、下叶。
组织病理学检查，可见浸润性肿瘤成分，细胞多边形、上皮样，呈腺样及实性簇状结构，可见细胞间开窗，胞质中等量，粉染至淡染，核仁显著，细胞核轮廓不规则；核分裂易见。胸膜表面可见活检后伴纤维素性渗出的改变。免疫组化检查，肿瘤细胞表达广谱CK、CK5/6、calretinin、D2-40、WT1。有趣的是，病变中可见极为小灶的多边形瘤细胞，胞质致密、粉染，有细胞间桥，但未见角化；这组细胞的免疫组化表达p40、p63、CK5/6（且该指标的阳性程度强于间皮瘤细胞）、claudin-4，不表达间皮细胞标记。因此该组细胞的特征符合鳞状细胞癌。
进一步辅助检查，该肿瘤并不表达BAP1，同时TTF1、PSA、PSAP均为阴性。分子检测证实BAP1中有1号、3号外显子缺失，CDKN2A/B缺失等。综合相关结果，本例诊断为恶性上皮样间皮瘤，伴局灶非角化型鳞状细胞癌。
图1. 恶性上皮样间皮瘤，伴局灶鳞状细胞癌成分。（A）恶性上皮样间皮瘤，且免疫组化表达calretinin（B）及D2-40；（D）恶性上皮样间皮瘤中的局灶鳞状细胞癌，免疫组化鳞状细胞癌成分表达p40（E）而不表达calretinin（F）。
虽经积极化疗，但7个月后患者再次出现进行性呼吸困难、大量胸腔积液，且双侧胸腔积液中均查见恶性上皮样细胞，形态学与前述肿瘤细胞相似。液基制片可见非典型细胞呈簇状黏附在一起，细胞核深染、形态不规则，核仁显著，有少量致密胞质。细胞块检查，多边形上皮样细胞呈巢状，细胞之间分界清晰，胞质中等量、粉染，细胞核轮廓不规则，轻度深染、透明表现，居中，核仁显著，核分裂多见。未见角化及细胞间桥。不过，免疫组化检测，肿瘤细胞仍表达CK5/6、p40、p63、claudin-4，而不表达间皮标记calretinin、D2-40、WT1、HBME。BAP-1表达缺失。患者身体其他部位未见肿瘤或鳞状细胞癌。由于有前列腺癌病史，因此加做免疫组化项目，CK20、uroplakin II、GATA3、NKX3.1、Ber-EP4均为阴性，排除了转移性前列腺癌及转移性尿路上皮癌的可能。上述形态学特点及免疫组化BAP-1缺失，仍支持此次鳞状细胞癌为胸膜肿瘤来源。
图2. 第二次胸腔积液标本中的具体表现。（A）液基制片，（B）细胞块；细胞块免疫组化，肿瘤细胞表达p40（C）、CK5/6（D），而不表达calretinin（E）、D2-40（F）。
小结
出现恶性胸腔积液，意味着恶性病变的病程为进展期。对于恶性胸腔积液来说，大部分（约2/3）为其他部位原发恶性肿瘤转移至胸腔所致，原发灶可见于肺、乳腺、卵巢等部位；但也可能是恶性间皮瘤所致，但据文献所述，弥漫性恶性间皮瘤所致者进展恶性胸腔积液的2%。
有鉴于此，胸腔积液细胞学诊断对于患者的后续治疗极为关键，但有时候的确难度较大。免疫组化在间皮瘤与转移癌的鉴别中有很大帮助。不过，需要注意的是，大部分间皮相关免疫组化标记在细胞学标本中无法鉴别反应性间皮增生和恶性间皮瘤，因此必要时应借助分子检测。恶性间皮瘤中23-66%的病例会有BAP1的缺失，特异性抗体免疫组化也可证实这一点；59-80%的间皮瘤中会有p16/CDKN2A/B的缺失。
本文病例中，虽有恶性上皮样间皮瘤的相对典型形态学表现、免疫组化标记支持、特异性分子改变，但同时出现了鳞状细胞癌分化区域，且第二次胸腔积液标本中既有形态学和免疫组化支持鳞状细胞癌的证据，同时也有BAP1的缺失。结合临床病史、形态学表现及辅助检查证据，支持该例肿瘤为间皮来源并伴鳞状细胞癌分化。
据本文原作者所述，目前相关文献中仅有两例伴鳞状细胞化生或分化的恶性间皮瘤报道。一例为腹腔恶性间皮瘤伴鳞状化生，一例为尸检病例，胸腔恶性混合型间皮瘤、瘤细胞伴鳞状分化而类似鳞状细胞癌。本文病例进一步拓宽了这类情况的谱系。
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参考文献
Re A, Shersher D, Allen A, Schwarting R, Ren S. Malignant pleural neoplasm with both differentiation of epithelioid mesothelioma and squamous-cell carcinoma, a rare phenomena. Diagn Cytopathol. 2020;10.1002/dc.24686.
doi:10.1002/dc.24686
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