硬化性肺细胞瘤临床病理学特征

wangxueli1982 华夏病理 2020-12-28 5171 评论

[导读] 作者：王学利

概述

硬化性肺细胞瘤( pulmonary sclerosing pneumocytoma，PSP)旧称为肺硬化性血管瘤 (pulmonary sclerosing haemangioma，PSH)，是一种发生于肺的少见肿瘤，约占肺原发肿瘤不足1％。因其发病率低，影像学及临床特征缺乏特异性，偶有多发或伴有肺门或纵隔淋巴结转移的报道，临床上易误诊为恶性。因纤维支气管镜活检或肺穿刺活检难以取到典型病变，故术前难以明确诊断，所以常需快速冰冻诊断来决定手术方式，然而PSP是肺结节性病变术中冷冻检查最易误诊而延迟诊断。本文通过分析PSP病理形态学特征，免疫表型及临床资料，总结经验并分析误诊原因，望能提高临床对其认识。

临床特征

PSP于1956 年由 Liebow 和 Hubbell首次提出并予以命名，曾被认为是非特异性炎症所致的瘤样增生性病变，曾归为肺炎性假瘤；1972年Hill等人对血管来源提出质疑，并称之为所谓的PSH；1981年WHO 肺肿瘤分类中将其归为瘤样病变；1999年WHO肺肿瘤分类将其归入杂类肿瘤，并描述为有血管增殖和明显硬化倾向特征的边界清楚的实体性肿瘤，定义为真性肿瘤；2004年WHO将其明确定义为一种具有一系列特征性组织学改变的肺肿瘤；在2015年WHO归类为腺瘤并重新命名，主要基于认识到是由原始呼吸上皮衍生的肿瘤，因此将其从肺的杂类肿瘤范畴划归入腺上皮肿瘤范畴。其病理学特征是乳头样突起及基质内有成片的类似组织细胞的圆形间质细胞浸润，血管增生并伴硬化倾向，可见含铁血黄素、胆固醇裂隙、钙盐沉积及钙化、板层样漩涡与成熟的脂肪组织。

文献报道 PSP在东亚地区相对好发，特别是中国及韩国等，发病率明显高于西方国家。好发于女性，男女比1:5以上，发病年龄11-83岁，尤其是不吸烟的中年女性。大约90％患者无症状，常在查体时偶然发现，少数患者有胸部隐痛或不适。PSP主要为孤立性结节，4％的病例为多发性，多局限于单侧，偶为双肺多发性。文献报道单侧或双侧肺多发PSP术后长期随访未发现复发或转移。PSP发病率在肺部良性肿瘤中居第2位，仅次于错构瘤。

影像学表现缺乏特异性，多数表现为界限清楚及密度均匀的孤立性圆形或类圆形肿块，边缘光整，缺乏周围毛刺征。影像学多表现为良性肿瘤征象但缺乏特异性，CT增强扫描显示病灶明显强化，且存在延迟强化现象，具有一定的诊断价值。谢冬等人对165例PSP进行回顾性分析，术前仅有6例考虑为PSP，111例诊断为良性，48例误诊为恶性。冯飞跃等人对89例PSP的回顾性分析也发现，术前只有不足1/3的病例诊断为PSP，有8例误诊为恶性。

PSP被认为是良性肿瘤，但已有文献报道伴胸膜和淋巴结转移病例，其中伴发胸膜多发性播散的病例术后出现胸膜不规则增厚，提示出现进展性播散。目前尚不清楚多发性PSP是多中心发生还是原发瘤转移而来。PSP可同时伴发肺内其他肿瘤，如伴发非典型腺瘤样增生、类癌和非小细胞癌等，此外PSP同时伴发肺外恶性肿瘤也有报道。由于PSP较少见，其多发性、转移性和并发其他恶性肿瘤的生物学意义尚不清楚，因此术后随访很有必要性。目前认为PSP发生转移的重要因素包括: 肿瘤较大(直径大于5cm)、部位多发、境界不清楚；组织形态表现为表面细胞异型性、间质细胞丰富、浸润性生长以及P53突变、肿瘤细胞增殖活性高(Ki-67＞3%) 等。另有研究认为PSP发生淋巴结转移与患者性别、年龄、病灶部位及大小可能有关①年轻男性患者较易发生淋巴结转移；②位于左下肺叶病灶更倾向于发生淋巴结转移；③病灶直径越大发生淋巴结转移机会越大。PSP发生淋巴结转移的可能性为２％-４％，但并不会影响患者预后。

病理学特征

肿瘤多为位于肺周边的孤立性结节，少数可位于肺膜下或邻近支气管旁，支气管内息肉样肿物的表现罕见。大体呈圆形或不规则形，表面似有包膜，与周围肺组织界限清楚，易剥离，切面以实性为主，伴有不同程度的囊性变，质稍硬或稍韧，颜色可因组织成分不同而表现为灰黄、灰白、灰红，出血明显的病例多为灰红，质稍软。肿瘤组织形态复杂多样，但光镜下主要细胞成分有两种，一种为间质圆形细胞或多角形细胞，形态相对一致，胞质丰富浅染，界限不清，胞核染色质细腻，核分裂象罕见，此型细胞可突入肺泡腔内形成乳头状结构，或弥漫增生形成实性区；另一种为表面立方细胞，胞质嗜酸性，胞核小而深染，覆于乳头表面，衬覆于实性区内不规则腺样裂隙及血管样腔面，血管腔常扩大，形成海绵状血管瘤样改变。间质内肥大细胞散在分布，肺泡腔和间质内见泡沫样细胞呈灶性聚集。部分病例间质内纤维组织增生，有淋巴细胞浸润、含铁血黄素沉积和钙化等。文献报道肿瘤细胞偶可见局灶的透明细胞改变及脂肪细胞间质。

构成的四种不同的组织形态结构：乳头状结构、实性区、硬化区、血管瘤样区，各病例不一定均具有所有的四种结构，至少有3种相关的组织构型并存，且常以一两种组织结构为主。①乳头区：表面覆盖和血管瘤区腔内衬单层立方细胞,排列较紧密，乳头状突起的蒂内含有圆形细胞；肺泡间质可能硬化或偶尔呈黏液样。肿瘤内有局灶性或呈片块状嗜酸性胶原纤维形成的致密硬化区，其内血管壁呈纤维化及透明变性。②硬化区：肺泡间隔中纤维组织呈纤维化及透明变性，形成硬化性乳头或大片硬化区域；肺泡间质中仍有少数散在的圆形细胞及多核巨细胞。③实性区：肺泡间质中肿瘤细胞数量增多，使肺泡间隔增宽后构成大片实性细胞区。肿瘤细胞为多角形或圆形，呈片状分布，成分单一，形状大小相对一致，胞质透明或嗜酸，核卵圆形或多角形，核质比正常，核分裂象罕见，无病理核分裂象。④出血区：充满血液的腔隙被覆上皮细胞、泡沫状巨噬细胞及胆固醇裂隙，肺泡间质中肿瘤细胞较少，肺泡间隔不同程度增宽，肺泡上皮细胞因受压呈扁平状，肺泡腔则充满红细胞呈海绵状血管瘤样。

免疫表型：具有其特征性，各类结构中的表面立方细胞CK、SP-A、NapsinA均呈阳性，间质弥漫成片分布的多角形细胞CK和SP-A均阴性,而Vimentin及EMA为阳性, CgA及NSE等神经内分泌标记可阳性，ER及PR亦有部分表达。TTF-1在两种细胞中均呈阳性反应,定位于细胞核。CD34在小血管内皮细胞中呈阳性，而表面立方细胞和间质多角形细胞均为阴性。TTF-1及SP-A是肺泡上皮细胞特征性抗原。NapsinA是天冬氨酸蛋白酶，是Ⅱ型肺泡上皮的特异性标记。2种细胞Ki-67增殖指数均较低(阳性率<2%)。

因纤维支气管镜活检或经皮肺穿刺活检难以发现该特点，故术前常难以明确诊断。PSP因术前难以明确诊断，常需做术中冰冻检查，而冰冻检查组织学形态不如石蜡切片清晰和易出现人工现象，故具有一定的误诊率，造成误诊率和延迟诊断率明显增高，导致不必要的肺叶切除和淋巴结清扫。谢冬等报道165例PSH的术中冰冻误诊率达24.8％，因误诊导致肺叶切除的比率高达42.7％。Low等报道19例PSP术中冷冻误诊率为25％，延迟诊断率为3l％。

通过文献复习，PSP术中冰冻误诊或延迟诊断的主要原因是难以与肺腺癌和类癌鉴别。这些病例多只见1-2种组织结构，且2种细胞在冷冻切片中常难以辩认。冰冻切片中当以一种组织结构如实性结构或乳头状结构为主，部分细胞有异型性，不能排除乳头状腺癌；以实性结构为主，细胞质较丰富，未能排除类癌。因此鉴别诊断的要点是PSH的组织结构多样，多取材仔细寻找其他组织结构有助于提高诊断率。虽然PSP主要为孤立性病变，但多发性病变也有报道，术前临床常诊断为肺癌或转移瘤。虽然多发性PSP较为少见，尤其是双肺多发病变，但仍需注意包括在肺癌的鉴别诊断范畴。冷冻切片中细胞较大，具有假异型性，且核分裂象不易准确判别，故高倍镜下评估细胞学异型性需谨慎，因此低倍镜下对组织结构的仔细观察更为重要。同时应注意病变的背景，炎症明显时反应性增生或化生的细胞可具有异型性。总之在肺结节性病变冷冻检查时肿瘤由2种细胞构成、肿瘤结构的多样性以及肿瘤与周围组织的明显界限是鉴别PSP与肺恶性肿瘤的重要标志。

鉴别诊断

PSP临床少见，易与其它肺良恶性肿瘤混淆，其典型的组织学特点及免疫组化在鉴别诊断中起主要作用，结合临床表现及影像学特点，需注意与以下疾病鉴别：①腺癌：尤其是在冷冻切片中易误诊为肺腺癌，PSP以硬化性乳头状或实性结构为主时，由于冷冻取材范围的限制性，组织学结构特点不明显，且肿瘤细胞具有一定异型性时，给鉴别诊断带来困难。腺癌的乳头状结构为真性乳头，间质为增生纤维组织而不是PSP的多角形细胞；腺癌的实性区中心排列结构较单一，其周围常可见乳头、腺泡、贴壁样等多种生长方式，有时可见肿瘤细胞内或外黏液。而 PSP镜下间质多角形细胞密集的实性区伴有周围间质硬化及表面细胞增生，且常能观察到散在分布的肥大细胞及泡沫样细胞灶性聚集；此外PSP大体上肿块境界清楚，与周围肺组织易剥离，肿块切开常膨胀突出。②类癌：在冷冻切片中PSP易误诊为经典类癌，尤其是肿物相对较小时。当 PSP镜下多表现为圆形或多角形细胞相对一致密集排列，硬化区胶原纤维较少，且其他组织结构不明显时易误诊。类癌表现为多角形肿瘤细胞，大小相对一致,纤细的间质分隔成结节状或巢片状分布，间质内薄壁血管丰富，有时可见菊形团样结构。同时类癌常缺乏PSP常见的典型结构，此外类癌常常缺乏血管瘤样结构区。因此密切结合临床及影像资料，仔细观察肿块大体形态，多取材及寻找具有诊断提示意义的泡沫样细胞灶和肥大细胞有助于诊断。③肺乳头状腺瘤：好发于男性患者，由Ⅱ型肺泡细胞增生形成乳头状结构，表面上皮分化好，乳头间质为纤维血管轴心，无圆形和多角形细胞，被覆细胞无异型性，其衬里的细胞表达TTF-1，而在基质细胞不表达。④肺泡腺瘤：其临床表现及影像学特点与PSP相似，Semeraro等认为该瘤是PSP的变异亚型。肺泡腺瘤主要表现为上皮细胞衬覆大小不等的囊腔样结构及间质内较多的梭形细胞。⑤炎性假瘤：是一组肺内瘤样增生的病变，大多由慢性感染引起，常病变有挤压性边缘，无包膜。镜下示肺结构破坏，肿瘤成分复杂，由增生的肌纤维母细胞、炎细胞及泡沫样细胞构成，梭形细胞常有卵圆形或梭形核，嗜酸性胞浆和小核仁，不同程度纤维化或胶原化，不存在PSP的典型实性区。⑥海绵状血管瘤：充满红细胞的腔隙为主时，特别在低倍镜下易误诊为海绵状血管瘤。但其扩张的管腔并非血管，内衬细胞是上皮细胞，免疫组化CD34及CD31不表达。此外在扩张含血的管腔间仍存在灶性实性区也是鉴别的要点。

组织学起源

关于PSP的组织起源及命名一直存有争议, 近年来国内外学者通过临床特征、预后、病理形态及免疫组化表达、电镜观察等方面对其进行了深入的研究。对其组织学发生曾有多种推测，如间皮起源假说、神经内分泌起源假说、上皮起源假说及间叶起源假说。目前的研究多认为其由两种不同组织形态的细胞，即立方状细胞和多角形或圆形细胞均起源于原始呼吸道上皮，只是所处的分化阶段不同，导致其在免疫表型上存在差异。辅助免疫组化检查有助于明确诊断及对PSP起源的探索，立方状表面细胞表达CK、TTF-1、EMA；圆形间质细胞表达EMA、TTF-1，圆形细胞表达Vimentin；两种细胞均无间皮及血管内皮标记的表达，Motoki Yano报道两种细胞均表达SP-A，提示肿瘤细胞可能为原始未分化呼吸道上皮细胞或clara细胞来源。王妍等用显微切割技术证实这两种细胞均为原始呼吸道上皮来源的肿瘤细胞。陈柯等人应用电镜观察立方形细胞和圆形间质细胞，发现这两种细胞缺乏血管内皮细胞及间皮细胞特征，故不支持肿瘤细胞来源于血管内皮或间皮。

此外研究表明，ER可与Pi3K的调节亚基p85a结合后激活P13Ｋ/AKT2通路，活化下游的信号转导因子，促进细胞的增殖并抑制细胞凋亡，PR可以通过激活Src／MAPK信号通路调节细胞周期蛋白cyclin D1的表达而间接调控细胞周期。因此认为ER及PR在PSP的高表达与女性的高发病率密切相关，激素治疗可能性值得进一步的研究。

临床治疗及预后

目前大多数研究认为PSP属于良性肿瘤，手术切除病灶即可获得良好效果，术后无需放化疗。对周围型包块，可行楔形切除或肺段切除，手术治疗的同时，可最大限度保留肺功能。文献报道2%-4%病例出现淋巴结转移，但对预后无影响。所以不推荐常规行淋巴结清扫，如有明显淋巴结肿大时，应考虑到淋巴结转移可能，必要时行肺门纵隔淋巴结清扫。近年来有文献报道转移及恶变的病例，目前尚无死亡的报道，因此还需积累更多的病例，尤其转移的病例，对其生物学行为做进一步研究。

小结

PSP形态学变化多样，在病理诊断中尤其是冰冻诊断极易误诊，结合四种组织形态特征和两种肿瘤细胞的特征，结合临床特征、影像学、大体及免疫组化等综合全面分析，防止误诊。治疗一般首选手术切除，预后良好。其多发性、转移性和并发其他恶性肿瘤的生物学意义尚不清楚，尚需更多的研究给予阐明，建议临床密切随访。

硬化性肺细胞瘤临床病理学特征