桑葚状化生（morular metaplasia，MM）是一种特殊的化生性改变，可见于数种组织，尤其常见于子宫内膜。尽管很多著作中都将MM视为鳞状化生的亚型之一，但其实MM的形态学、免疫组化表现等都和经典的鳞状分化（squamous differentiation，SD）有所不同：形态学上，MM的特点为形态温和细胞形成合体片状，细胞核圆形、卵圆形、梭形，一般并无角化、细胞间桥、胞膜显著等SD的特征性表现；免疫组化层面，MM为细胞核强阳性表达β-catenin，同时表达CD10和CDX2，不表达鳞状分化中的标记p63和p40。由于并无细胞学异型性、无显著增殖活性（免疫组化Ki-67确定），因此对前者最好称之为“化生”而不用“分化”的名称。

尽管存在上述差别，但MM的具体性质、以及和SD的确切关系，还存在一定争议；比如有人认为MM是SD的不成熟形式，但也有人认为MM是一种非鳞状分化的特殊类型。有鉴于此，意大利病理学家Travaglino等人对一组同时混有MM和SD的子宫内膜癌标本进行了形态学和免疫组化研究，结论认为MM是SD的不成熟形式、即SD为MM发展而来。目前该研究已整理成文，发表于《Pathol Res Pract》杂志；为帮助大家更好的了解相关内容，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

该研究中总计纳入10例混有MM和SD的子宫内膜低级别子宫内膜样癌，具体临床病理特征详见原文。这10个病例中，MM表现为小圆形桑葚体及不规则融合片状结构，同时合并有显著的SD区域。需要注意的是，SD区域主要位于MM区域内。也有几处MM区域表现为基本的鳞状特征，具体表现为圆形/卵圆形细胞，胞质丰富、透明表现，细胞膜清晰。其他MM区域，则有更为明显的鳞状特征，如细胞呈铺路石样，胞质丰富、嗜酸性，和/或角化，这些特征位于中央或位于顶端。少量SD区域和MM区域不相邻，但总体有桑葚状形态。需要注意的是，MM区域内的角化表现为巨细胞型。

免疫组化方面，腺性成分CK5/6阴性，这在典型MM区域呈局灶或多灶性，而在SD区域呈弥漫性；腺性成分中CK7程度不等的阳性，这在典型MM区域呈局灶性或多灶性，而在SD区域呈“斑片状”；CK8/18在腺性成分和MM区域为阳性，而在SD区域中为阴性（8/10）；所有成分均强阳性表达CK19。ER、PR的表达在腺性成分均为强阳性，而在MM和SD区域均为阴性或局灶阳性。

所有的MM区域均为细胞核β-catenin阳性，CD10、CDX2阳性，而这些指标在腺性成分均为阴性；显著鳞状表现的区域这些标记的表达下降，而显著SD区域这些标记均为阴性。位于MM之外的SD区域仍有基底处或周边阳性表达MM标记物的情况。MM和SD区域的Ki-67增殖指数较低，而腺性成分中的增殖指数高。

鳞状细胞标记p63在小圆形桑葚体中大部分为阴性，个别不规则、融合型的MM区即使并无鳞状特征可见弱阳性。具有显著鳞状特征的MM区域p63阳性程度最高。对于MM和SD混合的区域来说，p63表达主要见于MM和SD交界处。纯粹的SD区域，p63表达在基底处最强、逐渐表达降低、顶端完全为阴性。10个病例中有6例的p40表达情况和p63表达情况重叠；其余病例中，MM区域有部分出现p40程度不等的表达、而与鳞化/角化无关。

该研究同时选择了同时间段内、仅伴经典型SD的低级别子宫内膜样癌病例供对比。SD区域主要位于肿瘤的管腔面，其表现为直接来自腺上皮，胞质逐渐变得增大、嗜酸性。免疫组化方面，经典型SD区域表达所有的CK，程度不等的表达ER、PR；典型MM标记（如细胞核表达β-catenin及CD10、CDX2）均为阴性。鳞状标记p63、p40主要为基底处阳性。增殖标记Ki-67在成熟型SD区域为基底处阳性，而非成熟SD区域为弥漫阳性。

图例赏析

图1. 推测为MM不同成熟阶段的形态学表现，依次为：（a）典型MM，表现为小而圆形的桑葚样结构；（b）不规则MM灶、伴局部有显著鳞状特征（细胞胞质变多、透明表现，细胞分界清晰）；（c）伴弥漫性显著鳞状特征的MM；（d）中央出现角化区的MM；（e）逐渐成熟为显著SD的MM；（f）仍有桑葚状形态的成熟SD区；（g）MM区域内的鬼影状角化细胞；（h）弥漫性鬼影状角化细胞。

图2.向SD发展过程中、不同成熟阶段 MM的免疫组化特征。最左侧一列为MM内有显著SD特征的情况，即细胞胞质变多、细胞膜更为显著；中间一列为紧邻MM区的成熟SD；最右侧一列为仍有桑葚状结构的成熟SD。免疫组化指标的具体变化，请参阅正文。

图3. MM向显著SD分化过程中、不同成熟阶段的免疫组化p63表现：（a）小圆形MM成分，不表达p63；（b）不规则MM，有少量p63阳性表现；（c）伴显著鳞状特征的MM，p63阳性比例增加；（d）中央伴SD特征的MM，SD周边p63阳性比例显著升高；（e）伴成熟SD特征的MM：二者交界处p63阳性；（f）成熟SD，仅基底部分有p63表达，而向顶端则逐渐表达减少。

图4. 伴局灶成熟SD的MM中，免疫组化CK和激素受体结果：（a）CK5/6在MM中Wie局灶阳性，在SD中为弥漫阳性，在腺性成分为阴性；（b）CK7在MM和SD中为多灶阳性，在腺性成分为斑片状表达；（c）CK8/18在腺性成分及MM为弥漫阳性，在SD中为阴性；（d）MM、SD、腺性成分中CK19均为阳性；（e、f）腺性成分中，ER、PR为弥漫强阳性，而MM和SD中均为阴性至局灶阳性。

图5. 子宫内膜样癌中经典型SD的形态学及免疫组化特点：（a）SD与腺上皮直接重叠在一起；（b）β-catenin表达于细胞膜而无细胞核的着色；（c）CK8/18弥漫强阳性；（d）ER阳性比例高；（e、f）Ki-67阳性在成熟SD区域表达于基底（e），而不成熟SD区域（f）为弥漫表达。

小结

由本研究可推导出如下结论：

1.MM表现为SD的不成熟形式（即SD来源于MM，为MM的成熟表现），因为MM中可有不同程度的SD表现；因此根据显著鳞状特征和/或角化来鉴别MM与SD，可能并无生物学意义；

2.MM来源的SD可能是一种不同于子宫内膜样癌中经典型SD的特殊情况。其形态学特点为周围有MM区域、仍有保持“桑葚状”形态的趋势、有鬼影细胞样角化；免疫组化方面，Ki-67增殖指数低或缺失，MM标记在基底处或周围区域阳性；

3.子宫内膜样癌中，MM来源的SD和经典型SD均表现为腔内生长、免疫组化p63和p40阳性局限于基底层的特点，说明有向角化细胞终末分化的趋势。也正是根据这些结果，所以MM来源的SD及经典型SD似乎与腺鳞癌及其他癌中的“恶性”SD是不同的。

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参考文献

Travaglino A, Raffone A, Gencarelli A, et al. Relationship between morular metaplasia and squamous differentiation in endometrial carcinoma. Pathol Res Pract. 2020;217:153307. 

doi:10.1016/j.prp.2020.153307