1、 概述

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)是一类涎腺常见的恶性上皮源性肿瘤，最早被称为“圆柱瘤”，头颈部多见，也可见于外耳道、食管、乳腺与肺及支气管、前列腺及女性生殖道等器官。肺腺样囊性癌(pulmonary adenoid cystic carcinoma，PACC)是一种少见的肺低度恶性肿瘤，与黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma，MEC)和上皮肌上皮癌（epithelial myoepithelial carcinoma）等同属于唾液腺型肿瘤，为第二常见类型。1859年由Billroth等人首次报道，主要发生在气管及主支气管,肿瘤呈浸润性生长且易早期侵犯神经，预后不佳，以筛状及管状生长方式为主，周围有多少不定的黏液和丰富的透明变性基底膜样细胞外基质，肿瘤细胞衬附导管上皮和肌上皮的分化特征。

2、 临床特征

PACC起病隐匿，生长缓慢，临床症状出现较晚，且缺乏特异性，易误诊为支气管哮喘，发现时已处于临床晚期，肿瘤无法切除，导致预后不良。发病率及预后与是否吸烟无关。PACC发病率低，占原发性肺肿瘤的0.1%-0.5%。男女发病无明显差异，发病年龄多在40-50岁，平均年龄45岁左右。PACC来源于支气管黏膜腺体的黏液分泌细胞，90%起源于气管、支气管主干或肺叶支气管腔内，多发生在第6级支气管以上，近中心有黏液腺结构的气管或支气管内。

PACC临床表现缺乏特异性，进展缓慢，早期多无症状，仅出现刺激性干咳，多为体检无意发现。当管腔被肿瘤阻塞约50%时才会出现喘息与呼吸困难，已处于临床晚期故导致预后不良。主要临床表现慢性咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血、喘息、进行性加重的呼吸困难、声音嘶哑、咽部异物感、发热等并进行治疗，从而造成误诊或漏诊，从而延误病情。有文献报道为气管肿瘤的第二位，约占33%。因此有长期刺激性咳嗽且阵发性加重、不明原因咯血、顽固性咽部异物感、进食梗阻者，临床大夫均应提高警惕性，必要时行纤维支气管镜检查及胸部CT检查，以除外PACC的可能。

胸部X线片不易发现，因此临床上易误诊漏诊。胸部CT可发现管腔内外肿块及管腔的狭窄程度，既往文献依据CT表现将其分为广基型、腔内肿块型、腔内外肿块型和浸润型。而支气管镜下以结节样、菜花样、肉芽样为主要表现。中央型多在支气管壁上为灰白或褐色息肉状，球状或半球状肿物，使支气管黏膜增厚，也可黏膜下沿长轴或管周生长，在支气管黏膜下沿长轴和管周形成弥漫性浸润性肿块；周围型因无明显临床症状，多由体检时发现，CT示边界清楚的类圆形软组织密度影。而明确诊断仍需借助于病理形态学。

3、病理形态学

肿瘤切面为柔软的、通常带有光泽的黏液息肉样外观，呈粉色或棕色，息肉样肿物表面可有坏死。PACC一般情况下诊断并不困难，有3种组织学亚型，即实性、囊状和管状，但分级困难，因为肿瘤可能会显示多种亚型的病理学表现，如病理学表现提示为实性，可能预后更差。镜下肿瘤部分呈实性、管状或筛状结构，腺腔或筛孔中可见均质淡蓝色黏液物；肿瘤间质可见黏液变性，有时透明变性显著，则压迫上皮性条索呈窄条带状；实性巢外周偶呈栅栏状，如基底样结构；肿瘤坏死及核分裂象不常见；侵犯神经是该肿瘤的一个特征。近年来有多篇ACC发生高级别转化的病例报道，认为高级别转化的病例更易淋巴结转移，生存期不足1年，比实性型预后要差。高级别转化的病例应具备的特点: ①缺乏肌上皮；②细胞核增大，较经典型核增大2-3倍; ③出现核多形性，核仁显著。

免疫组化标记示肿瘤细胞呈导管和肌上皮表型，癌细胞细胞表达广谱CK、CK8/18、CK7、S-100、Vimentin，但也表达SMA和P63等，而TTF-1、CD56、CK20及CgA不表达；CD117在92%的ACC中有表达，主要表达在细胞巢的内层细胞；周围基质出现Ⅳ型胶原、laminin和硫酸肝素染色阳性。

Huo等在24例PACC患者通过Sanger测序法，ARMS法和二代基因检测等行EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PIK3CA、PDGFRA和DDR2突变检测，均未发现基因突变检测。然而也有个例报道存在EGFR基因突变和ALK融合基因，可尝试靶向治疗方案。有文献报道对32例PACC患者肿瘤组织行KIT基因突变检测，32例均表达阳性，且18例患者示所测肿瘤组织中50%出现KIT表达检测阳性。近年来在ACC中发现特征性的染色体异常t(6；9) (q22-23； p23-24)，形成MYB-NFIB融合基因，导致Myb过度表达，并有研究发现Myb表达与ACC预后相关，是预后不佳的指标，但PACC还待大样本量的深入研究。

4 、鉴别诊断

①转移性ACC，主要是涎腺。根据临床病史，不难做出诊断。笔者不久前曾在临床外检工作碰到1例，患者六年前有涎腺肿瘤病史，大体为多发性灰白色小结节位于肺实质，除外PACC。②支气管的涎腺源性良性肿瘤，如基底细胞腺瘤和多形性腺瘤等，可局部出现类似PACC的管状或筛状结构，且均可表达上皮及肌上皮标记物。鉴别要点是看肿瘤的界限是否清楚，有无周围组织的侵犯。③支气管的涎腺源性的恶性肿瘤，包括MEC等，鉴别诊断的关键在于组织学形态，MEC存在黏液细胞、表皮样细胞和中间型细胞，而上皮肌上皮癌则缺乏筛状结构。④低分化鳞癌：与实性型PACC在形态学上易混淆，但在浸润灶附近可见到鳞状细胞原位癌成分，免疫表型CK5/6和P40弥漫强阳性，而CD117阴性。⑤基底细胞样鳞状细胞癌：一种预后更差的高级别侵袭性肿瘤，肿瘤细胞排列紧密，呈团块状或巢团状，周边基底样细胞栅栏状排列，部分肿瘤巢中可出现腺样分化和灶状坏死。免疫组P63和CK5/6弥漫阳性，而CD117多为阴性；而PACC肿瘤细胞巢中肌上皮细胞P63阳性，腺上皮表达CK7，且CD117恒定阳性，显示二者在免疫表型上的不同。⑥小细胞神经内分泌癌：由小到中等大小的细胞组成，排列成未分化的片状、条索状和巢状。细胞核质比高，核浓染，核仁不明显或偶见嗜碱性核仁，病理性核分裂象常见，坏死、出血和挤压的人工假象是其突出的特点，一般无PACC中典型的筛状结构。免疫组化绝大部分CK阳性，多为经典核旁点状阳性，90%以上病例TTF1阳性，有不同程度CD117阳性，Ki-67阳性率通常80%以上，神经内分泌标记物阳性表达。⑦黏膜无色素性恶性黑色素瘤：罕见，肿瘤组织结构及肿瘤瘤细胞形态变异大，可见上皮样细胞、梭形细胞、透明细胞、浆细胞样细胞等，胞质黑色素不明显，核大圆形、核质比高，嗜酸性核仁和核内包涵体，瘤细胞可呈实体、腺泡状及肉瘤样排列，免疫组化肿瘤细胞表达S-100、SOX-10、HMB45、Melan A等标志物，CD117等也有不同程度的阳性。

5、 临床治疗及预后

PACC属于低度恶性肿瘤，手术切除被认为是目前最有效的治疗手段，但因发病部位与主支气管密切相关，且其可沿气道黏膜下神经束沿管腔爬行生长，导致大约30%手术患者可出现切缘阳性，易局部复发与远处转移。手术方式包括肺叶或全肺切除、支气管袖状切除+端端吻合术、支气管内肿物局部切除+电灼肿物蒂部等，术后辅助放疗可能有一定的疗效，目前文献存在争议。目前已有5-氟尿嘧啶、顺铂、表柔比星、紫杉醇、吉西他滨单药化疗的评估，目前常用化疗是含铂的第三代化疗药物联合的双药方案。化疗目前仍需要积累数据。

此外靶向治疗方面值得探索，目前还没有统一的认识。随着分子靶向药物的发展，对于晚期无法行手术、放化疗患者，分子靶向药物临床试验也在进行。目前已有伊马替尼、吉非替尼、硼替佐米、拉帕替尼、西妥昔单抗的小型临床试验结果，然而目前临床实验结果均不甚理想。近年随内镜技术的普及及发展，支气管镜下介入治疗开辟了新的途径。

即使该肿瘤被认为是低度恶性肿瘤，但晚期患者可出现全身转移及肿块压迫气管导致使患者窒息死亡。该肿瘤也可出现远处转移，一般是原发肿瘤出现数年后再发生远处转移，可通过淋巴道转移至纵隔淋巴结，腹膜后淋巴结；也可通过血道转移至肝、骨、肾上腺等。对于能行完全切除者，患者其5年生存率为100%，其10年生存率为90%。对于不能行完全切除者生存期降低，5年及10年生存率仅为33.3%-53%。PACC预后不良相关因素主要包括: 肿瘤分期、阳性切缘、实性生长方式、高级别转化、年龄＞60岁等。

总之PACC是一种易复发，常伴有晚期转移的低度恶性肿瘤，其好发于气管及支气管，临床上呈低度侵袭性，主要表现为干咳及痰中带血；支气管镜检查并活检通常可获得明确诊断；确诊者首选手术治疗并辅以放化疗。

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图1 腺管型PACC 图2 筛状型PACC 图3 实体型PACC 图4肿瘤细胞CD117阳性，EnVision法  图5 肿瘤组织中肌上皮细胞P63核阳性，EnVision法 图6 肿瘤组织中腺上皮细胞CK7阳性，EnVision法