乳腺化生性癌罕见，但却包括了一组异质性肿瘤，其诊断难度因病变的具体组织学表现而各不相同，如混有鳞状上皮和梭形细胞的腺鳞癌，诊断起来相对容易，且此时可能会有原位癌成分、免疫组化可能会表达上皮标记；而主要为梭形细胞分化、更罕见情况下还可能会伴有骨、软骨、横纹肌甚至神经分化的间质性病变，诊断起来则难道非常大。该组肿瘤、以及乳腺的肉瘤样病变诊断和鉴别诊断过程中，免疫组化CK非常关键。英国诺丁汉大学（University of Nottingham）病理专家Rakha等人选择日常工作及会诊中遇到的一组有免疫组化CK结果的乳腺化生性癌进行研究，希望确定这类肿瘤中无明显上皮分化表现时（如CK阴性）的相关特征，并尝试提出了这种情况下的诊断策略。目前相关研究已提前发表于《Histopathology》杂志。为帮助大家更好的了解相关内容并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

研究内容

选择作者所在单位2000-2018年间日常工作中诊断及会诊的乳腺化生性癌病例进行研究。排除无免疫组化CK结果的相关病例后，总计纳入140例。免疫组化CK涉及的具体抗体有：AE1/AE3、CK5、CK5/6、CK7、CK8、CK18、CK8/18、CK19、CAM5.2、MNF16、34βE12、CK20、CK17、CK14；当然并非所有病例均有所有CK的相关检测。个别病例还进行了p63检测。

研究结果

该组140例有免疫组化CK结果的化生性癌中，25例（18%）局灶伴经典的非特殊类型浸润性癌，30例（21%）伴导管原位癌，8例（6%）同时伴有前述两种成分。前述CK指标的检测中，大部分病例均做了4-5项相关指标，不同病例中具体阳性及阴性指标不一，说明不同CK的敏感性不一。118例（88%）表达至少一种CK（具体1-8种阳性不等，中位数为3种），但阳性结果不一，从弥漫、强阳性至局灶、弱阳性不等。剩余22例所有检测过的CK均为阴性。对于CK的结果来说，有97例（69%）表现为肉瘤样成分至少上述CK之一为阴性。

图1. 梭形细胞形态的化生性癌，CK仅为局灶阳性：右上为AE1/AE3，左下为CK5/6，右下为p63；本例中p63结合其他CK局灶阳性，因此支持化生性癌的诊断。

图2. 本例化生性癌中形态学表现并不一致，免疫组化也有相应差异：局灶有鳞状上皮分化，且这些区域免疫组化AE1/AE3阳性，而梭形细胞成分则不表达该标记。

对该组病例中的CK进行分析发现，常用指标及阳性率依次为：CK14（阳性率72%，n=100），CK5/6（阳性率64%，n=102）、AE1/AE3（阳性率60%，n=68）、MNF116（阳性率60%，n=77）、CAM5.2（阳性率59%，n=86）。CK17应用较少（n=12），但阳性率达75%；CK8/18应用最少（n=6），且阳性率最低，仅为33%。

具体到CK阴性的乳腺化生性癌来说，有22例（16%）对所检测的3-9种CK均为阴性；即使检测CK数量规定为5种或更多的时候，还有18例（13%）均为阴性。这22例CK阴性的肿瘤均为梭形细胞肿瘤，主要为多形性肉瘤样肿瘤，有3例伴骨肉瘤样恶性成分、1例伴软骨肉瘤样恶性成分、1例伴横纹肌肉瘤样恶性成分。CK阴性的乳腺化生性癌均不含鳞癌或腺鳞癌成分；且该组肿瘤均为ER/PR/HER2三阴的表型。

这22例CK阴性肿瘤中，12例伴有癌的成分，且据此即可诊断为化生性癌。10例首次检查未见癌的成分，但加做相关工作后可确诊为化生性癌，其中1例首诊考虑为高级别肉瘤样肿瘤，但深切后发现了局灶的导管原位癌成分；1例首诊考虑为低至中级别梭形细胞肿瘤、但经专家指导后加取材发现了导管原位癌成分。其余8例未见导管原位癌、经典型乳腺癌、CK阳性、其他乳腺癌相关标记（如激素受体、GATA3、GCDFP-15、HER2）的阳性，但结合相关信息或加做工作后均得到了明确诊断。详情如下：

1、4例在同一乳腺有乳腺癌病史，复阅原切片，发现有和此次肿瘤相同的组织表现；第1例为6年前诊断为化生性癌、伴梭形细胞成分及鳞癌成分，其中的梭形细胞成分与本次肿瘤相同；第2例此前有非特殊类型浸润性癌，但复阅切片发现有局灶梭形细胞分化；第3例为确诊化生性癌新辅助治疗后，切除病变未见上皮分化或CK阳性，但形态学与此前粗针穿刺活检标本形态一致，且此前标本中CK阳性。第4例为有腋窝及其他部位的转移，转移灶为梭形细胞形态、CK阴性；但此前有纤维瘤病样化生性癌病史且明确有四种CK的阳性；此次腋窝转移灶为首次确诊后3年出现，且5年后有胃肠道及脊柱旁的转移性病变。

图3. （上图）本例为恶性梭形细胞病变，无明显癌分化，所检测的也均为阴性；但，复阅此前同一乳腺的肿瘤（下图），结果发现为伴鳞状分化及梭形细胞区域的化生性癌，与本次复发病变形态学相似。由于首次病变中有鳞状分化区域，因此未进行CK检测；本次复发病变中未见鳞状分化特点。

图4. 本例首次发病表现为纤维瘤病样化生性癌（左上），且免疫组化CK5/6阳性（右上）；3年后患者出现了腋窝淋巴结转移（左下），病变免疫组化CK5/6、CK14（右下）、AE1/AE3、CAM5.2、p63均为阴性；在此基础上2年后，患者出现了多处转移，且形态学表现均为相似的梭形细胞形态、免疫组化CK阴性。

2、1例患者表现为乳腺境界清楚的骨化性病变，有骨小梁形成，局灶为形态温和的纤维母细胞样疏松间质成分增生，多种CK均不表达。病变中央可见软骨样基质。本例最初考虑为伴骨化的旺炽性反应性病变，如结节性筋膜炎基础上的病变。但4年后，该患者出现了骨转移，转移灶活检证实为伴软骨及骨分化的恶性肿瘤，形态学表现与乳腺肿瘤相似，只是出现了伴局灶上皮分化的非典型特征，与转移灶中产黏液基质的化生性癌相符。因此将最初乳腺病变诊断修订为化生性癌。

图5. 本例首次发病表现为乳腺的骨化性病变，形态学上背景为疏松间质，病变中可见编织骨及衬覆旺炽增生骨母细胞分化的骨小梁，间质散在骨母细胞，间质细胞免疫组化CK阴性，因此倾向于无非典型的纤维母细胞样细胞的增生性病变，并诊断为骨化性筋膜炎（上）；但4年后患者出现了形态与乳腺病变相似的骨转移，不过转移灶中出现了上皮分化以及梭形细胞成分（中、下）。

3、有3例是肿物切除后综合考虑为化生性癌。1例表现为梭形细胞病变、伴软骨及骨形成，上述成分相互之间有移行，这是化生性癌的特征性表现，因此尽管CK阴性也做出了化生性癌的诊断。1例为非特殊类型的梭形细胞恶性肿瘤，1例为数量不等的胶原性质黏液样背景中有高度多形性的细胞。这三例均经过了广泛取材、必要的免疫组化检查等，最终做出了化生性癌的诊断。需要注意的是，这种情况一般是排除性诊断，因此必须工作详尽、到位，并应在病理报告中注意说明为什么这样诊断，以及该诊断对治疗的意义等。

图6. 本例为乳腺恶性梭形细胞肿瘤，侵及深部骨骼肌，但免疫组化CK阴性，也未见导管原位癌或经典型浸润性癌成分；排除其他病变（如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、恶性叶状肿瘤）可能后，考虑为CK阴性的化生性癌；本例尽管有一定上皮样形态，但CD34和p63均为阴性。

小结

根据相关病例情况，本文原作者提出了乳腺化生性癌的具体诊断策略，详见图7。

图7详解

1、对相关病例首先进行详尽形态学评估；如明确为化生性癌，则进一步分为低级别的腺鳞癌、鳞癌或腺鳞癌、纤维瘤病样的化生性癌、梭形细胞型化生性癌等；

2、如形态学无特异性间质分化，但有分叶状结构或纤维上皮性成分，则诊断为叶状肿瘤；

3、如形态学无特异性间质分化，但可见导管原位癌成分或经典型乳腺浸润性癌成分，则诊断为化生性癌；

4、如形态学无特异性间质分化、也无导管原位癌成分或经典型乳腺浸润性癌成分，则要注意排除恶性黑色素瘤、淋巴瘤、其他类型的肉瘤等；

5、在4的基础上加做免疫组化CK，如阴性，则注意其他排除类型肉瘤；在排除其他肉瘤基础上，可考虑CK阴性的化生性癌；

6、在4的基础上加做免疫组化CK，如阳性则注意排除转移癌、CK阳性的肉瘤（如滑膜肉瘤、上皮样肉瘤）、富于间质的CK阳性恶性叶状肿瘤等基础上，可诊断为化生性癌。

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参考文献

Rakha E, Quinn CM, Pia Foschini M, et al. Metaplastic carcinomas of the breast without evidence of epithelial differentiation: A diagnostic approach for management. Histopathology. 2020;10.1111/his.14290. 

doi:10.1111/his.14290