[导读] 编译整理：强子
病理诊断，讲究的是形态学基础上、加必要的特殊检查（如特殊染色、免疫组化等）来得出最终的明确诊断。不过，这个过程中可谓处处陷阱。近日，《Hum Pathol》杂志提前在线刊发了梅奥医学中心Yasir等人的研究论文，该文对肝细胞肝癌活检标本中网状蛋白（reticulin）可能并无明确缺失的情况进行了病例总结分析。众所周知，网状蛋白缺失对于高分化肝细胞肝癌和良性肝细胞增生的鉴别诊断非常关键，因此这一研究对我们避免诊断中的陷阱极有意义。为帮助大家更好的了解相关内容，并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
简介
临床病理实践中，仅凭形态学可能很难鉴别高分化肝细胞肝癌和良性肝细胞病变，因为前者有时候细胞学和结构上的异型性可能极为轻微。具体说来，无肝硬化的情况下需注意高分化肝细胞肝癌与肝腺瘤、局灶结节状增生的鉴别，有肝硬化的时候则需注意高分化肝细胞肝癌与肝脏大再生结节（macro-regenerative nodule）、异型增生结节的鉴别。形态学鉴别困难的情况下，免疫组化和特殊染色很有帮助。
支持肝细胞肝癌诊断最常用的特殊染色为网状蛋白，该指标正常着色模式缺失，则提示肝细胞肝癌。不过，罕见情况下肝细胞肝癌中的网状蛋白染色可表现为正常、或接近正常。有鉴于此，本文作者分析总结了自己临床实践中的相关病例。
此外，可疑肝细胞肝癌的情况下可以加做其他相关指标检测，如glypican 3和AFP在良性肝组织中并不表达（显著炎症表现的肝脏中glypican 3可能会有局灶表达），异型增生结节中并无β-catenin的细胞核着色、谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase）并无弥漫强阳性表达。需要注意的是，无肝硬化的肝脏中，β-catenin的细胞核着色及谷氨酰胺合成酶弥漫着色也可以见于肝细胞腺瘤，因此这种情况下无法鉴别肝细胞肝癌和腺瘤。肝细胞腺瘤、肝脏大再生结节、异型增生结节中Ki-67增殖指数低。本文对上述指标在网状蛋白无明确缺失高分化肝细胞肝癌诊断中的意义进行了探讨。
研究结果
本研究共纳入高分化肝细胞肝癌11例，同时有肝脏大再生结节2例、低级别异型增生结节6例供对比。肝脏大再生结节和异型增生结节的鉴别其实很困难，本文中，如结节中的肝细胞形态学特点和背景中肝细胞形态学相似，则判定为大再生结节；如细胞学较背景中肝细胞来说具有轻度异型性，则归为低级别异型增生。
11例无网状蛋白缺失的肝细胞肝癌来自10位患者（8例活检标本、3例切除标本）。成人9例，儿童1例（既有活检标本、又有切除标本）。根据影像学结果判断，成人组肿瘤大小1.7-5.6cm不等，中位数2.6cm。其余详尽临床信息及影像学表现等，请具体参阅原文。
组织学表现方面，所有肿瘤均为高分化，细胞学异型性轻微，具体主要表现为细胞核有轻度异型性（n=8）、核浆比稍增高（N=3）、呈假腺样结构（N=4）。这组病例中的细胞学轻度异型性均不足以仅凭这一点就诊断为肝细胞肝癌。结构方面，该组肿瘤均为经典表现，如梁状、实性等生长方式。有5例可见肿瘤内脂肪变性或脂肪肝样特征，1例可见肿瘤内纤维化。2例可查见罕见核分裂。
特殊染色及免疫组化方面，有9例网状蛋白染色基本是正常的，有2例网状蛋白极为局灶、并不明确的着色减退。10例进行了Ki-67增殖指数检测的病例均为增高，结果为5-10%。周围有非肿瘤肝脏组织的病例中，低倍镜下即可以明确病变处增殖指数明显高于背景中的增殖指数。进行了AFP检测的8例肝细胞肝癌中，有1例为阳性。另外，有4例肝细胞肝癌为glypican 3阳性。一例中可见两处肝细胞肝癌结节，且这两个结节均为glypican 3阳性。5例进行了β-catenin检测的病例中，1例阳性；7例进行了谷氨酰胺合成酶检测的病例中，3例为弥漫阳性。
对照组中，1例异型增生结节局灶有网状蛋白的隐约分布，但形态学及其他免疫组化指标并未达到肝细胞肝癌的诊断标准。其余所有异型增生结节及大再生结节网状蛋白染色均为完整网状。所有异型增生结节的Ki-67增殖指数均较低，与背景中肝组织无区别；且glypican 3、AFP均为阴性。
本研究还对100例连续的肝细胞肝癌标本进行了无网状蛋白缺失比例的相关评估，结果发现有4例（4%）并无网状蛋白的缺失，不过由于部分标本来自有诊断难度的会诊病例，所以这一百分比可能高于实际情况。
病例赏析
图1. （A）本例肝细胞肝癌，细胞学具有轻度异型性；图中右侧为肿瘤性肝组织、左侧为非肿瘤性肝组织；（B）局灶似有网状蛋白缺失（画圈处），但仅限于这一小灶，所以不能仅凭这一点就做出诊断；（C）肿瘤的Ki-67增殖指数较非肿瘤处增高；（D）AFP局灶阳性。
图2. （A）本例肝细胞肝癌，图中左侧可见轻度异型性，且有轻微脂肪变性；（B）脂肪样变的区域网状蛋白染色轻度碎片化，但并无明确缺失；（C）高倍镜下证实，无脂肪样变区域并无网状蛋白缺失；（D）glypican 3阳性。
图3. （A）本例肝细胞肝癌，细胞核并无明显异型性，核浆比似有升高；（B）局灶可见假腺样结构；（C）网状蛋白并无缺失；（D）Ki-67增殖指数升高。
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参考文献
Yasir S, Chen ZE, Said S, Wu TT, Torbenson M. Biopsies of Hepatocellular Carcinoma with no Reticulin Loss: An Important Diagnostic Pitfall. Hum Pathol. 2020;S0046-8177(20)30196-9.
doi:10.1016/j.humpath.2020.09.015
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