临床病理实践中，对转移癌原发灶的判断主要基于临床信息、形态学表现及免疫组化。就免疫组化指标来说，兼顾敏感性及特异性的标记物非常关键。乳腺源性肿瘤标记常用的有GATA3、GCDFP-15、mammaglobin。因为GATA3可靠性高、细胞核着色易于判读，且其敏感性较高，因此该指标应用最广。乳腺癌根据ER、PR、HER2等标记的情况，可以分为四类：管腔A型及管腔B型（ER、PR均阳性，约占所有病例的70%）、HER2阳性型（约占所有病例的15%）、三阴型（约占所有病例的15%）；其中三阴型乳腺癌侵袭性最强，且转移性三阴型乳腺癌常并不表达常见的乳腺源性肿瘤标记物。此前研究表明，GATA3在所有乳腺癌中的敏感性为70-90%，但在三阴型乳腺癌中的敏感性仅为15-60%（具体取决于所采用的判断阈值）。

为寻找三阴型乳腺癌的高敏感标记物，美国MD Anderson癌症中心病理专家Ai Di等人通过分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库分析发现TRPS1（trichorhinophalangeal syndrome type 1）可能是一个针对所有类型乳腺癌均有价值的潜在标记物。在此基础上，作者在479例不同类型乳腺癌中进行了该指标表达情况的检测分析、并与GATA3表达情况进行了比较；同时还在1234例其他类型肿瘤中进行了TRPS1表达的检测。相关文章已提前在线发表于近期的美加病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern Pathology》。为帮助大家更好的了解该研究的内容，我们将该文要点编译介绍如下。

该文通过TCGA数据库对31种实体瘤的TRPS1和GATA3 mRNA表达情况进行了分析，结果详见图1。具体说来，31种实体瘤中仅有乳腺癌的TRPS1 mRNA为高表达，且管腔A型、管腔B型、HER2阳性型、基底型（其中主要为三阴型）这四种乳腺癌中均为高表达。相反，GATA3 mRNA高水平表达仅见于管腔A型、管腔B型和HER阳性型，而基底型乳腺癌中并无该指标的高水平表达；GATA3 mRNA高水平表达还见于尿路上皮癌；这一结果与免疫组化中某些尿路上皮癌GATA3高表达也是一致的。

图1. 四种乳腺癌与30种其他肿瘤中TRPS1与GATA3 mRNA水平结果。图中简写意义：BRCA，乳腺癌；basal，基底样；HER2+，HER2阳性型；luminal B，管腔B型；luminal A，管腔A型；ACC，肾上腺皮质癌；BLCA，尿路上皮癌；CESC，宫颈鳞癌及宫颈管腺癌；CHOL，胆管癌；COAD，结肠腺癌；ESCA，食管癌；GBM，胶质母细胞瘤；HNSC，头颈部鳞状细胞癌；KICH，嫌色细胞型肾细胞癌；KIRC，透明细胞肾细胞癌；KIRP，肾脏乳头状癌；LGG，低级别胶质瘤；LIHC，肝细胞癌；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鳞癌；MESO，间皮瘤；OV，卵巢浆液性囊腺癌；PAAD，胰腺腺癌；PCPG，嗜铬细胞瘤；PRAD，前列腺腺癌；READ，直肠腺癌；SARC，肉瘤；SKCM，皮肤恶性黑色素瘤；STAD，胃腺癌；TCGT，睾丸生殖细胞肿瘤；THCA，甲状腺癌；THYM，胸腺瘤；UCEC，子宫体的子宫内膜样癌；UCS，子宫癌肉瘤；UVM，葡萄膜恶性黑色素瘤。

在上述工作基础上，作者通过免疫组化检测了乳腺癌中TRPS1和GATA3蛋白的表达水平，结果发现乳腺癌中TRPS1的阳性率91%（n=479）、GATA3的阳性率69%（n=476）。具体来说，ER/PR阳性乳腺癌中的TRPS1和GATA3表达水平及阳性程度近似：176例标本中，TRPS1中等程度及以上阳性的阳性率为98%、强阳性的阳性率95%；GATA3的这两项阳性率分别为96%、91%。几乎所有的GATA3阳性病例均为TRPS1阳性，只有一例为GATA3阳性而TRPS1阴性。

图2. ER/PR阳性乳腺癌中的TRPS1及GATA3表达情况：病例1为低级别乳腺癌，两项指标均为阳性；病例2为高级别乳腺癌，TRPS1高表达而GATA3低表达。

HER2阳性乳腺癌中TRPS1和GATA3也均为高表达，且阳性率和着色强度近似，但阳性水平略低于ER/PR阳性组。67例HER2阳性乳腺癌中，TRPS1阳性率为87%，且中等程度及强阳性的比例占79%；该组病例中GATA3的阳性率为88%，中等程度及强阳性的比例为77%。有3例GATA3为阴性，但TRPS1为中等程度及强阳性；2例为TRPS1阴性但GATA3为中等程度及强阳性。

图3. HER2阳性乳腺癌中的TRPS1及GATA3表达情况：病例1为浸润性导管癌，两项指标均为高表达；病例2为浸润性导管癌，TRPS1高表达而GATA3阴性。

需要注意的是，化生性及非化生性三阴型乳腺癌中TRPS1的阳性率均显著高于GATA3的阳性率（p<0.001）：非化生性三阴型乳腺癌中GATA3的阳性率仅为51%，化生性三阴型乳腺癌中的GATA3阳性率仅为21%，且大部分为低表达；相反，化生性及非化生性三阴型乳腺癌中TRPS1的阳性率及阳性强度均维持在较高状态，三阴型乳腺癌中TRPS1的阳性率为86%，其中有81%的病例为中等程度及强阳性。非化生性三阴型乳腺癌中，有69例为GATA3阴性、但TRPS1为中等程度或强阳性，仅有6例为TRPS1阴性、但GATA3为中等程度或强阳性。化生型三阴型乳腺癌中，并无TRPS1阴性而GATA3阳性的病例，但有31例TRPS1为中等程度或强阳性而GATA3为阴性。

图4. 非化生性三阴型乳腺癌中的TRPS1及GATA3表达情况：病例1为低分化癌，TRPS1为高表达，GATA3为中等程度至强阳性；病例2为低分化癌，TRPS1高表达而GATA3阴性。

图5. 某些化生性三阴型乳腺癌中的TRPS1及GATA3表达情况：病例1为伴软骨分化的化生性癌，TRPS1为高表达，GATA3为阴性；病例2为伴巨核/多形性核的化生性癌，TRPS1高表达而GATA3阴性；病例3为高级别梭形细胞型/肉瘤样化生性癌，TRPS1高表达而GATA3阴性；病例4为化生性鳞状细胞癌，TRPS1高表达而GATA3低表达。

就非乳腺癌中的表达来说，TRPS1在尿路上皮癌中罕见表达：115例尿路上皮癌病例中，仅有2例为低水平或微弱的细胞核阳性。此外，TRPS1在肺癌和卵巢癌中的阳性率也较低：肺腺癌中TRPS1罕见阳性，122例病例中仅有3例（1例为中等程度阳性、2例为弱阳性）；但肺鳞癌中有相当比例的TRPS1阳性，77例中有4例为中等程度至强阳性，有15例为弱阳性。与此类似，165例卵巢浆液性癌中有23例TRPS1阳性（6例为中等程度至强阳性，17例为弱阳性），86例卵巢非浆液性癌中有7例TRPS1阳性（3例为中等程度至强阳性，4例为弱阳性）。对于非乳腺来源的腺癌来说，涎腺导管癌中TRPS1的阳性率较高，173例中有41例阳性（中等程度至强阳性23例，弱阳性18例）。

本研究纳入的其他类型肿瘤中，TRPS1阳性极为罕见：本文中纳入的406例中，仅有一例胰腺腺癌、1例恶性黑色素瘤表现为细胞核弱阳性；结肠腺癌。胃腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌中，TRPS1均为阴性。

图6. 其他类型肿瘤中TRPS1的表达情况：（a）一例低表达的尿路上皮癌；（b）一例低表达的肺腺癌；（c）一例中等程度表达的卵巢浆液性癌；（d）一例中等程度表达的涎腺导管癌；（e）一例低表达的胰腺腺癌；（f）一例低表达的恶性黑色素瘤。

总之，该研究通过多种类型肿瘤的大宗病例研究，表明TRPS1标记对所有类型乳腺癌均具有较好的特异性及敏感性，对于三阴型乳腺癌尤其如此。

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参考文献

Ai D, Yao J, Yang F, et al. TRPS1: a highly sensitive and specific marker for breast carcinoma, especially for triple-negative breast cancer. Mod Pathol. 2020;10.1038/s41379-020-00692-8. 

doi:10.1038/s41379-020-00692-8