1 概述 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率呈逐年上升趋势，在女性恶性肿瘤中占第1位，死亡率位居第4位，其中乳腺黏液癌( mucinous breast carcinoma，MBC)又称黏液腺癌、胶样癌，是指一类产生丰富的细胞外黏液为特征的乳腺癌，即癌组织内见大量细胞外黏液，大小均匀的肿瘤细胞排列成簇状漂浮在其中。MBC是一种少见的特殊类型浸润性癌，发生率占全部乳腺癌的1%-6%。WHO( 2012版)乳腺肿瘤分类中根据是否伴有其他类型的肿瘤成分，分为单纯型黏液癌( pure mucinous breast carcinoma，PMBC) 和混合型黏液癌( mixed mucinous breast carcinoma，MMBC)。前者是指黏液癌成分＞90%，后者是指黏液癌成分＜90%，多伴发非特殊类型浸润性乳腺癌，预后较差。前者再分为少细胞型黏液癌( hypocellular PMBC，PMBC-A)和富于细胞型黏液癌( hypercellular PMBC，PMBC-B)。

2 临床特征 

患者年龄偏大，多发生于绝经后女性，男性偶有报道。好发于乳腺外上象限，其次是外下象限。乳头溢液不常见。一般MMBC不易漏诊，但PMBC常界限清楚，活动度大，质地中等或较软，无粘连，易被误诊。由于MBC生长缓慢，境界清楚，低到中等回声（图1），影像学上易误诊，超声敏感性仅为59%，故无论是哪种影像学筛查方法，其误诊率和漏诊率仍较高。当需要确诊和指导治疗时，则主要依靠术前的穿刺病理活检或术后病理检查。因此病理检查仍然是确诊MBC的重要手段。

3 病理特征 

大体上，MMBC与非特殊类型浸润性癌没有差别，少数病例局灶有光泽，切面稍湿润。PMBC具有独特的肉眼观，肿物常无包膜，边界清楚，伴有向周边推挤性的边缘。肿瘤质地较软，切面呈灰粉色，或呈分叶状，或透明胶冻样，有光泽，部分区域呈暗红色（图2）。WHO( 2012版)乳腺肿瘤分类不再将黏液性囊腺癌和柱状细胞黏液癌作为独立病理亚型。MBC病理特征为镜下可见大量细胞外黏液中漂浮着簇状增生的癌细胞。癌细胞形态单一，细胞质少，嗜酸性，核圆形或卵圆形，具有小核仁。癌细胞呈条索状、花环状或小巢状，漂浮在富于黏液基质的黏液湖中。癌细胞无明显异型性，且核分裂象很少见，可有砂砾样钙化。少数细胞内含黏液呈印戒样（图6）。Capella等根据组织结构和细胞学特征将黏液癌分为：①PMBC-A含大量细胞外黏液，肿瘤细胞少，在丰富的细胞外黏液中，漂浮着少量肿瘤细胞形成管状、筛状、条索状、微乳头状或乳头状，一般不伴有神经内分泌分化（图3）；②PMBC-B细胞外黏液少，在较少的细胞外黏液中，肿瘤细胞呈丛状或实性巢状，常有神经内分泌分化（图4）。

免疫组化中MBC细胞簇P63和SMA阴性，肌上皮消失，有助于诊断。与普通型乳腺浸润性导管癌比较，MBC的淋巴结转移率和Her-2表达率低，但ER和PR阳性率高。部分MBC伴有神经内分泌分化，并且胞质中含有嗜银颗粒。一般神经内分泌标记物Syn、CgA和NSE呈阳性（图7）。Her-2即人表皮生长因子受体2，其表达程度与乳腺癌发生发展进程和浸润转移潜能呈正相关性，目前已被公认为是乳腺癌复发及远处转移相关的独立预后因子，其过表达或扩增不仅能够较好地预测乳腺癌患者的预后情况，而且还可以指导是否具有靶向治疗指征，Ki-67作为检测肿瘤细胞增殖活性是目前应用最多的指标（图8）。

4 黏液癌黏液性质 

MBC其异常分泌黏液物质，黏液的形成目前多数认为是肿瘤细胞变性坏死的结果。黏液物质可分布于细胞内和细胞外，可将其分为多糖、蛋白多糖和糖蛋白三类，而上皮组织多分泌糖蛋白，现已经分离鉴定出一些黏液核心蛋白，不同的上皮组织会选择性高表达不同类型的黏液核心蛋白（MUC），而在肿瘤恶变过程中则会出现MUC类型的异常表达，所以检测MUC的表达情况在一定程度上可以判断肿瘤的恶性程度。 根据理化特征将黏液癌黏液物质分为两类，带中性电荷的中性黏液和含带强负电荷的酸性黏液。

早在1974年Cooper等就提出，正常乳腺组织产生中性黏液，而细胞恶变时产生酸性黏液，在恶变的过程中出现肿瘤细胞原始的黏液系返祖现象，正是中性和酸性黏液分泌的转变使得细胞生物学特性发生变化，其对肿瘤细胞间相互作用、生长调节、分化以及恶性转化等起着重要的介导作用。乳腺癌细胞糖基表达与转移潜能有着密切的关系，Jerome等认为，大量的带负电荷的唾液酸覆盖于肿瘤细胞膜上的抗原决定簇，使肿瘤细胞逃避机体免疫系统作用，这便有助于肿瘤细胞侵袭和远处转移。Ahmed等指出黏液的形成是由肿瘤细胞崩解而来，线粒体变性使肿瘤细胞产能机理受损，从而导致肿瘤侵袭能力下降。因而尽管MBC的肿瘤细胞生长和增殖功能与其他类型浸润性乳腺癌相似，但最终分泌物的粘固作用使其呈局限性生长。一旦肿瘤细胞突破黏液防线而发生腋窝淋巴结转移，那么其预后便与黏液的存在与否就无关了。

5 鉴别诊断 

乳腺肿瘤中含有黏液类型较多，MBC极易与其相混淆，因此需要注意与以下疾病进行鉴别: ①黏液囊肿样病变( mucocele-like lesions，MLLs) ：MLLs以具有黏液基质的囊腔为特征，且常伴不典型增生，但无恶变的风险。通常MLLs由多个大小不等的囊肿构成，囊腔衬覆单层扁平或立方上皮，虽可有不典型性，但多数细胞形态温和。囊内常见大的粗颗粒钙化，囊内黏液可破入间质形成黏液湖。在黏液湖中漂浮的细胞呈条索状排列，且有肌上皮细胞；在临近黏液囊肿的黏液间质中，可见不同程度扩张的导管。MBC肿瘤细胞簇为纯上皮细胞成分，没有肌上皮细胞，常排列成圆形的细胞巢或花环样，形态较复杂，必要时可通过免疫组织化学检测有无肌上皮存在。②黏液样纤维腺瘤：纤维腺瘤间质发生显著的黏液变性者称为黏液样纤维腺瘤。其发病年龄较大，易误诊为MBC。前者间质含有丰富的灰蓝色黏液和少量体积较小的梭形细胞，腺管因受压而呈细长的裂隙样，内衬立方或扁平上皮细胞和肌上皮细胞，基底膜常较厚。此外常见大汗腺化生或腺病，黏液样间质中可见肥大细胞浸润。免疫组织化学有助于鉴别两者。③黏液性囊腺癌：由大小不等的囊腔构成，囊内充满黏液，可见被覆单层黏液柱状上皮的分支状乳头突入囊腔。肿瘤细胞呈高柱状，细胞质内富含黏液，细胞核位于基底部，形态相对温和，局部肿瘤细胞有灶性非典型性，但病理性核分裂象罕见。免疫组织化学染色ER和PR多为阴性，P53和Ki67多呈高表达。④转移性黏液癌。临床表现、影像学、细胞形态学及免疫组织化学染色均有助于鉴别。⑤乳房隆胸后肉芽肿：近年随着美容业的发展，乳房隆胸已成为一种时尚， 隆胸注射的硅凝胶可引起肉芽肿病变，形成乳房肿块，临床易与乳腺癌混淆。镜下见蓝染的黏液物，乳腺间质可见散在异物巨细胞，怀疑有异物可能。若对此病史缺乏了解，就有可能将异物巨细胞误诊为分化差的癌细胞。⑥黏液型导管原位癌：扩大的导管腔内充满黏液，肿瘤细胞呈单层、复层或乳头状。如果黏液外溢，间质中可形成黏液湖，如果连续切片或多处取材后均未发现黏液湖中有癌细胞，尤其是老年女性，也不能轻易除外诊断。

6 预后

 PMBC生物学行为大多相对惰性，但其形态特征、免疫表型、生物学行为和预后等也存在异质性，少许PMBC也可以出现晚期复发和转移。PMBC预后较好，10年生存率＞90%。Peng等研究表明因黏液构成肿瘤大部分体积，肿瘤大小和预后差异无显著性。但目前对晚期复发和转移的PMBC相关研究报道有限，因此期待更多完整临床和随访资料的研究晚期复发和转移的PMBC的生物学特点、免疫表型、临床转归及预后因素。文献报道PMBC的淋巴结转移阳性率为10%-16%，Ranade等研究表明，发生腋窝淋巴结转移的PMBC往往具有以下1个或多个因素：乳头状生长、高组织学分级、Her-2呈阳性表达、肿瘤直径小或发病年龄更年轻，这些指标应引起重视，对指导临床后续治疗和预后评估有很大帮助。

BMC分子亚型分布特点研究发现，病理形态相似的乳腺癌，由于分子遗传学改变，在分子水平上呈高度异质性，从而导致肿瘤的预后及对临床治疗的反应差别大。在BMC分子分型方面，研究表明单纯型PBMC大多数属于Luminal-A型乳腺癌，但也有少数报道部分亚型中存在Her-2 阳性表达。据文献报道中Luminal-A型居多，预后较好，Basal-like型及Her-2过表达预后较差，Luminal-B型则居中，所以个性化的临床治疗策略应予以重点考虑。

7 临床治疗 

Vo等报道了各种乳腺癌行保乳术后局部复发率的差异无统计学意义，提示组织学类型与局部复发无关，与年龄＜50岁，切缘阳性，淋巴结侵犯及广泛导管内癌成分有关。有报道认为＜2 cm的PBMC预后较好，淋巴结转移少，适合行前哨淋巴结活检评估腋窝淋巴结状态。结合文献报道，提示PBMC、无皮肤侵犯、无区域淋巴结转移、无远处转移，无多中心病灶患者，可以选择保乳术。目前新辅助化疗的疗效评价标准大多是以肿瘤灶的最大直径变化为依据，但肿瘤的大小作为评判标准也有一定的局限性，因为BMC含有大量黏液，新辅助化疗后仍有可能大部分癌细胞己消失，但黏液仍存留，所以用肿瘤大小的变化不能作为唯一的评判标准。

8 微乳头状结构的单纯型黏液癌  

2002年，Ng等在一项556例浸润性乳腺癌病例研究中发现了5 例具有微乳头状结构的PMBC（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC），并将其作为PMBC的一种新亚型提出。自此MUMPC得到国内外学者越来越多的研究，但大多数研究未对微乳头状结构进行详细的描述。2012年，丁华野等就以MUMPC进行了详细的描述，指出大微乳头约由20个肿瘤细胞组成，而小微乳头约由6个肿瘤细胞组成，肿瘤细胞呈放射状排列，部分肿瘤细胞形成小腺泡样结构或中央有腺腔，具有高级别核病例的淋巴结转移率较高，故应引起临床医师的重视。Barbashina等研究发现，MUMPC易发生淋巴结转移，预后较差，该研究中所有病例的肿瘤细胞均为中/高级别核，且有20%的病例有Her-2过表达。杨文涛等大宗研究发现，具有中/低级别核、以微乳头状结构为特点的PMBC与普通PMBC相比，临床预后无差别；而高级别核、Her-2阳性或某些特定遗传学改变而不是微乳头状结构本身，可能是MUMPC更易发生淋巴结转移及临床预后差的主要原因。

关于MUMPC的病例目前文献报道有限，故对其认识明显不足。MUMPC的发病率占乳腺癌的1% -2%，中位诊断年龄为44 -55 岁 (年龄范围28 -72岁) ，可见MUMPC的患病人群趋于年轻化。文献报道MUMPC约占PMBC的12%-35%。组织病理学上，MUMPC同时具有微乳头状癌和黏液癌的组织形态学表现（图5）：①肿瘤组织中含大量的细胞外黏液，肿瘤细胞漂浮于黏液湖中，并有纤细的纤维间隔分割黏液湖，肿瘤组织与周围界限较清楚；②肿瘤细胞排列呈无纤维血管轴心的微乳头结构，即呈小簇状、桑椹样、花环样排列方式，肿瘤细胞极向反转，细胞顶端朝向间质而非腺腔面，外缘呈扇形或具有胞质突起；③肿瘤细胞具有形态学谱系，表现为低、中或高核级别核；④可见鞋钉样细胞及砂砾体，在浸润性癌周围可见到微乳头状导管原位癌。⑤在淋巴结和胸水转移灶中肿瘤组织仍然保留着微乳头状生长方式。

MUMPC免疫表型和普通型浸润性导管癌不一致，ER、PR的阳性率相对较低，而Her-2的阳性率相对较高。有文献研究证实肿瘤细胞呈极向倒转的乳头状排列，微乳头的间质侧EMA、MUC1阳性，而正常腺管及高分化腺癌的腺管腔面侧EMA、MUCl 阳性；Her-2和细胞间黏附分子均在微乳头的细胞间连接面呈阳性，而在间质侧为阴性。

MUMPC的淋巴结转移率、复发率明显高于其他类型的乳腺癌，其5年生存率明显低于普通型浸润性导管癌，因此需要积极的治疗，包括规范性的根治术和术后的放、化疗，但不能轻易做保乳手术。

综上所述，MBC具有良好的生物学行为，与欧美国家患者相比，我国MBC患者存在发病年龄小、绝经前患者多、Her-2表达阳性率高、保乳率低、早期转移现象等特点；乳腺X线和超声检查相结合有助于术前诊断；但MBC 的个体化治疗方案尚需要进一步的深入研究。Her-2阳性可能是MBC出现晚期复发和转移的重要因素。此外MUMPC是一类具有侵袭性的MBC亚型，不能笼统地诊断为MBC，应正确认识断该类型，以便临床合理地治疗这种特殊类型的乳腺癌。随着对MUMPC病例的积累与深入的研究，MUMPC的生物学行为会逐渐清晰，从而进一步指导临床治疗方案。 

图1 B超示MBC境界清楚，低到中等回声 图2 大体肿瘤质地较软，透明胶冻样，有光泽 图3 低倍镜下见PMBC-A丰富的细胞外黏液中，漂浮着少量肿瘤细胞呈乳头状 图4 低倍镜下见PMBC-B在较少的细胞外黏液中，肿瘤细胞呈实性巢状 图5 MUMPC同时具有微乳头状癌和黏液癌形态学表现，肿瘤细胞具有中或高核级别核；图6 MBC肿瘤细胞呈印戒样 图7 PMBC-B肿瘤细胞Syn阳性表达，EnVision法 图8 P MBC增殖指数低，Ki67约3%，EnVision法

参考文献略。