病理诊断类似破案，总会有些莫名其妙的“坑”等着我们去发现、或者去“陷入”。有时候看似一切正常，但实际可能“已经在坑里”了。近日，澳大利亚QE II医学中心病理专家Louw、Wong等人以读者来信（correspondence）的方式在《Pathology》杂志报道了一例组织形态学类似炎症性肌纤维母细胞肿瘤、且ALK阳性的腹膜恶性间皮瘤病例。在我们有限的经验中，这两种肿瘤可谓风马牛不相及，因此这一病例对于我们实际工作中出现某些“意料之外”免疫组化结果的情况处理很有教育意义。有鉴于此，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

患者41岁，男性，因右髂窝疼痛2周就诊，无其他全身症状、无石棉接触史、无恶性肿瘤病史。腹部CT检查，右下腹可见43mm分叶状肿物，无腹水。未行术前活检。手术切除标本检查，可见小肠系膜处有一界清、圆形肿瘤，与肠壁无黏连。

组织学检查，病变表现为富于炎症细胞的梭形细胞肿瘤，肿瘤位于肠系膜脂肪内，体积较大、界清。细胞密度中等，呈胖梭形，排列为短束状，背景为纤维性及黏液样。肿瘤内混有中等数量的淋巴-浆细胞，有少许受压的毛细血管。瘤细胞的细胞核卵圆形，轻度大小不一，有小核仁，胞质嗜酸性、中等量。核分裂最高达2个/10个高倍视野，局灶可见坏死。肠系膜衬覆间皮细胞未见异型性。

图1. 小肠系膜处有一43mm分叶状纤维性肿物，与肠壁不相连。组织学检查为肠系膜脂肪内的界清肿瘤。

图2. 肿瘤富于细胞，瘤细胞呈胖梭形、束状排列，间质富于淋巴细胞、浆细胞；瘤细胞的细胞核请多多形性，胞质中等、嗜酸性，有少许核分裂。

免疫组化检测，梭形细胞弥漫阳性表达SMA、calponin，同时局灶报道desmin，支持为肌纤维母细胞方向分化。同时有ALK的弥漫阳性过表达，分裂间期FISH检测有ALK基因重排。二代测序证实有ALK-FN1融合。

图3. 免疫组化检测，梭形肿瘤细胞弥漫阳性表达calponin（左）、ALK，符合炎性肌纤维母细胞肿瘤。

尽管上述结果完全符合腹腔内ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤，但某些表现仍提醒我们要扩大鉴别诊断范围、尤其恶性间皮瘤。具体如肿瘤细胞弥漫阳性表达广谱CK（AE1/AE3、MNF116）；同时还弥漫阳性表达calretinin、WT1（细胞核阳性）、D2-40。阴性标记有CK5/6、CK7、EMA、S100、SOX10、melan A、HMB45、STAT6、CD117、DOG1、ERG、CD21、CD23。BAP1阳性。IgG4阳性浆细胞数量无显著升高。Ki-67增殖指数2-3%。

图4. 该肿瘤同时弥漫表达MNF116（左）、WT1（右），支持腹膜恶性间皮瘤可能。

鉴于有间皮瘤可能，因此加做FISH检测，结果发现CDKN2A有纯合性缺失。EWSR1分离探针、SMARCB1缺失探针、内部NF2缺失探针等间接探测22号染色体长臂，结果证实22q单体。

图5. 分裂间期FISH检测证实有ALK重排（左）；同时有CDKN2A的纯合性缺失（右），支持为间皮瘤。

综合所有特征，尤其考虑到间皮特异性标记的强阳性表达和分子检测证实有CDKN2A缺失、22q单体，本例最终诊断为腹膜恶性间皮瘤，伴ALK-FN1融合。术后行PET-CT检查，未见局灶残余或远处转移性病变。患者进一步加做了四个周期的顺铂、培美曲塞方案辅助化疗，术后5个月时随访未见病变证据。

小结

恶性间皮瘤最常见于胸膜腔，但10-30%的病例可发生于腹膜腔。相比胸膜腔恶性间皮瘤来说，发生于腹膜腔者多见于女性，患者年龄相对较轻（63岁 VS. 71岁），与石棉暴露的相关性较弱（但仍是最为明确的危险因素）。

与发生在腹腔外的病变一样，腹膜腔恶性间皮瘤可表现出非常宽泛的形态学表现。主要为上皮样形态者可分为乳头状、管状、腺样、实性、透明细胞性、小细胞性、蜕膜样等，肉瘤样间皮瘤则为梭形细胞呈束状排列，有时伴异源性肉瘤分化。双相型间皮瘤既有上皮样特征、又有肉瘤样特征，二者混杂在一起或分界清晰。

肉瘤样间皮瘤有时可伴有致密炎症细胞浸润，并可能会和诸多富于炎症的非肿瘤性病变、肿瘤性病变相混淆。对发生于腹腔的病例来说，具体如慢性感染性腹膜炎、炎性假瘤、IgG4相关硬化性肠系膜炎、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤。不过，正如本例所示，与炎性肌纤维母细胞肿瘤的混淆可能会是一个重要诊断陷阱，因为二者的临床表现及形态学、免疫组化特点等还是会有诸多差异的。首先，如本例所示，炎性肌纤维母细胞肿瘤一般更多见为腹腔肿物，而腹腔恶性间皮瘤则多表现为腹腔内弥漫性病变并有腹水；其次，本例梭形细胞形成束状结构、间质富于炎症的表现更倾向于炎性肌纤维母细胞瘤。尽管本例也有肌纤维母细胞性免疫组化标记calponin、desmin的表达，但CK弥漫阳性对我们是一个“警示点”。不过，需要注意的是炎性肌纤维母细胞肿瘤中也可有CK的表达。最后，本例弥漫阳性表达ALK、同时FISH检测有ALK的重排、二代测序证实有ALK-FN1融合更是可能进一步混淆我们的判断。

本例最终能够明确诊断，一个很有帮助的线索是间皮分化特异性标记的表达；不过，相关标记的解读要慎重，比如炎性肌纤维母细胞肿瘤中可以出现WT1、D2-40、calretinin程度不等的表达，甚至有文献报道会有WT1和D2-40的共表达。不过，WT1具有细胞核的弥漫、强阳性表达在炎性肌纤维母细胞肿瘤中并不多见，因此本例中的这一结果促使我们迅速考虑诊断的准确性并加做其他检查、扩大鉴别诊断范围。后续检测发现有CDKN2A的纯合性缺失、22q单体，这些都是间皮瘤的特点而不见于炎性肌纤维母细胞肿瘤。

准确区分腹膜恶性间皮瘤和炎性肌纤维母细胞肿瘤非常关键，因为二者的治疗和预后有显著不同。炎性肌纤维母细胞肿瘤是一种交界性恶性潜能肿瘤，局部复发风险中等而转移播散的风险低；治疗方案上主要为广泛切除、术后随访。系统治疗（如伴ALK融合的肿瘤实施ALK抑制剂治疗）一般仅用于局部进展期病变或有远处播散者。相反，间皮瘤除个别高分化乳头状亚型者外，均为高级别恶性肿瘤，局部复发、转移、致死的风险均较高。腹腔恶性间皮瘤的最佳治疗方案还有争议，但一般为姑息性切除并加做铂类为主的化疗。细胞减灭手术的局部治疗、腹腔热灌注化疗正逐渐成为一种有望改善预后的新型标准治疗方案。

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参考文献

Louw A, Wallace C, Chai SM, Amanuel B, Wong DD. ALK positive malignant peritoneal mesothelioma mimicking inflammatory myofibroblastic tumour: a diagnostic pitfall. Pathology. 2020;S0031-3025(20)30879-5.

doi:10.1016/j.pathol.2020.06.016