印戒细胞癌属于低分化腺癌类型之一，虽然可见于包括十二指肠、胆囊、膀胱、胰腺、结肠、直肠等多个部位，但最多见于胃部。大部分情况下，胃肠道印戒细胞癌确诊时为进展期，预后较差；且由于该肿瘤类型生物学形态不同于非印戒细胞癌，可能会对新辅助化疗耐药，因此手术切除仍是胃肠道进展期印戒细胞癌的主要治疗方案。
胃肠道进展期印戒细胞癌手术治疗中，术中冰冻切片检查意义重大。一方面鉴于印戒细胞癌的浸润性特点，因此手术医师希望术中冰冻确定切缘情况、以达到完整切除的目的；另一方面鉴于印戒细胞癌容易出现腹膜转移并浸润周围器官和/或组织，因此常规也进行术中冰冻切片检查来确定病变范围和分期，并进而指导临床手术范围的确定。
不过，由于印戒细胞癌组织学表现多样，因此术中冰冻切片中更是非常难以判读，会有极高的假阴性率。如何提高术中冰冻切片诊断印戒细胞癌的准确性，成了摆在病理医师面前的重要任务。近日，美国病理医师Chen等在著名病理杂志《Histopathology》总结发表文章，回顾了作者所在单位（Penn State Milton S. Hershey Medical Center）2000年5月25日至2018年9月1日期间胃肠道印戒细胞癌相关标本，并探索了术中冰冻切片诊断与常规切片诊断不一致的主要原因。为帮助大家更好的了解这一问题并避免临床实践中的误诊误判，我们将该文要点编译介绍如下。
研究结果
上述时间段内，共计有50例患者、83个标本纳入研究。相关标本的冰冻切片目的分别为：评估有无转移（n=59，71.1%），近端和/或远端切缘评估（n=18，21.7%），与术前诊断相比较（n=6，7.2%）。
从病情来说，胃肠道印戒细胞癌主要播散至腹膜（22/59，37.3%）、网膜（7/59，11.9%），其次为淋巴结转移（6/59，10.2%）和卵巢转移（4/59，6.8%）。其他少见转移部位还有膈肌、镰状韧带、肠系膜、腹膜后、周围器官（如肝脏）。
与常规病理报告比较并结合分析，共有7例术中冰冻切片诊断假阴性（7/83，8.4%），有5例延迟诊断（5/83，6.0%）。
经验总结
回顾所有相关切片并结合当时的报告内容，本文作者总结了影响胃肠道印戒细胞癌术中冰冻切片诊断与常规诊断不一致的六条常见原因，详述如下：
1.簇状的印戒细胞，类似黏液样背景表现。这样的情况在本文研究中共有4例（33.3%）。印戒细胞中，常规切片时胞质内的淡染、蓝色黏液在冰冻切片中则表现为透明黏液样。此外，印戒细胞中的细胞核形态较小、位于周边，且核型轮廓不规则，与良性纤维母细胞/肌纤维母细胞相似。这种貌似良性的组织学特征，是术中冰冻诊断困难的最大问题。
图1. （A-C）冰冻切片中位于黏液-炎症背景中的簇状印戒细胞；（D）常规切片中的簇状印戒细胞相对容易识别。
图2. （A）冰冻切片中纤维组织（虚线下方）突然移行为黏液样表现（虚线上方）；（B、C）同一冰冻切片中，簇状印戒细胞类似黏液样改变的组织学表现；（D）常规切片中的簇状印戒细胞相对容易识别。
2.印戒细胞被误判为组织细胞、体积增大的反应性淋巴细胞、或脂肪细胞。这样的情况在本研究中有3例（25%）。低倍镜下常表现为炎症样区域，但很可能主要由印戒细胞和非印戒细胞样肿瘤细胞构成。印戒细胞在冰冻切片中，由于胞质内黏液丢失、或呈透明样，因此常呈良性表现，从而类似正常或反应性细胞；而非印戒细胞样肿瘤细胞一般细胞核小至中等，轮廓不规则，染色较深，核浆比高。
图3. （A、B）冰冻切片中，印戒细胞常出现在炎症样背景中。（C、D）印戒细胞（圈内者）也可类似组织细胞、体积增大的反应性淋巴细胞、反应性间质细胞或脂肪细胞，而非印戒细胞可有细胞核的异型性（箭头所示）。
3.冰冻组织中仅有小灶的印戒细胞，且仅见于常规切片或深切后的常规切片，而冰冻切片中的确未见。这种情况在本研究中有2例（16.7%）。
4.标本中有大量细胞外黏液、形成黏液湖，而仅有极少量印戒细胞，导致漏诊。这种情况在本研究中有1例（8.3%）。
5.送冰冻检查的组织中有代表性区域，但剩余未冰冻组织中未见印戒细胞。这种情况在本研究中有1例（8.3%）。
6. 显著冰冻人工假象可导致印戒细胞的特征缺失或不明显。这种情况在本研究中有1例（8.3%）。
小结
本文研究中的12个冰冻诊断与常规诊断不一致、或冰冻诊断有所延误的病例中，25%是由于取材误差所致，8.3%是技术问题所致，绝大部分（66.6%）是由于解读错误。更多信息可参阅原文。
总之，从本文研究结果来看，印戒细胞癌的术中冰冻切片评估还是很有难度的，尤其假阴性率较高。造成这一问题的主要原因在于解读错误，而导致不易解读的主要原因则在于冰冻切片中细胞学特征有所改变，具体如胞质内黏液缺失或呈透明表现、无促纤维结缔组织增生改变、形似炎症细胞等。同时本研究中还体现出，病理医师必须注意观察正常腺体或纤维结构突然移行为黏液样和/或炎性表现样区域的结构，移行处经常混有印戒细胞。
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参考文献
Chen F, Jiang K, Han B. Diagnostic challenges of intraoperative frozen consultation for gastrointestinal signet ring cell carcinoma. Histopathology. 2020;10.1111/his.14229.
doi:10.1111/his.14229
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