[导读] 编译整理：强子
病理诊断原发VS.转移之皮肤篇（一）概述
病理避坑指南-原发VS.转移之皮肤篇-（三）泌尿道
病理避坑指南-原发VS.转移之皮肤篇-（四）乳腺及妇科
病理避坑指南-原发VS.转移之皮肤篇-（五）其他
具体癌种详解
肺
皮肤转移性肿瘤最常见原发灶之一即为肺部，尤其男性患者；具体肿瘤类型多为非小细胞肺癌（50%）和小细胞肺癌（30%）。不过，这种情况下发生于胸廓造口或粗针活检部位者要引起注意，因为表现为多发性丘疹样病变时，临床可能会考虑为病毒疹。
组织学上，转移性肺腺癌多为中分化，呈实性巢状、片状、条索状，与表皮不相连。常得以保留的特征有：黏液沉积、至少局灶的腺样结构。结合至少局灶存在腺样成分，可加做免疫组化TTF-1、CK7来证实为肺部原发。肺腺癌常表达Napsin A，但并无特异性，诸多组织学上有相似之处的肿瘤类型也可阳性，如大细胞神经内分泌癌。同时，黏液性肿瘤成分及肉瘤样肿瘤成分中Napsin A的表达有所降低。免疫组化中还应注意一个陷阱：肺腺癌常表达Ber-EP4，很容易因此而导致和具有岛状生长结构的基底细胞癌混淆。
图1. 肺癌转移至皮肤。低倍镜下，肿瘤细胞在真皮内浸润性生长，形成腺样、梁状结构；中高倍镜下，肿瘤细胞深染、异型性，有疏松腺样结构形成，并在胶原束内浸润性生长。免疫组化TTF-1强阳性，支持肺腺癌转移。
肺鳞癌转移至皮肤的情况要比腺癌转移少见。如无临床病史，则皮肤原发鳞癌和转移性鳞癌的鉴别可能非常困难。与其他情况下鉴别诊断相似的是：最具特征性的还是常规HE染色切片中所见，如转移性肿瘤多为中分化、病灶呈反常的真皮深部为主表现。
肺小细胞癌的转移可表现为浸润性、或结节状生长，细胞核常仍保持典型的神经内分泌特征，即染色质细腻、颗粒状，核仁不明显。皮肤活检中常见细胞核呈铸型状以及挤压假象。免疫组化TTF-1、CAM5.2阳性而CK7、CK20阴性。这种情况下，转移性肺神经内分泌癌常与皮肤原发的Merkel细胞癌混淆。本文原作者认为，皮肤原发的Merkel细胞癌常见CK20阳性（多为核旁逗点状表达），这一指标结合Merkel细胞癌中TTF-1和CK7多为阴性，一般可以作出明确鉴别；不过，约5%左右的皮肤Merkel细胞癌会不表达CK20。
最后，病理医师还要注意胸膜间皮肿瘤转移的情况。组织学上，胸膜间皮瘤一般细胞学表现为上皮样形态、伴腺样结构及管状乳头状结构，但也有呈肉瘤样形态的相关报道。肿瘤细胞一般表达低分子量CK，不表达CEA、TTF-1、CD31。间皮标记则有calretinin、WT1、D2-40，但这些标记的阳性并不完全特异。其实大部分病例中，临床病史是用于鉴别诊断的最佳“指标”，因此具体诊断中一定要结合临床及影像学所见。
胃肠道及肝脏
胃肠道来源的皮肤转移性肿瘤，最常见原发部位为结直肠，其中大部分表现为多发的较大斑块或斑片状病灶、伴或不伴溃疡。临床部位最多见有腹壁、脐部（如玛丽约瑟夫结节【Sister Mary Joseph nodule】，指的就是体格检查时发现的脐部肿物）。其他部位的腺癌转移也可有类似表现，如胃、卵巢、以及少见情况下的肝胆系统腺癌。有趣的是，胃癌皮肤转移曾有不同表现方式的报道，自过敏性接触性皮炎、至疣状、软组织肿瘤样等；而肝细胞癌皮肤转移临床可类似血管性病变，如分叶状毛细血管瘤。
胃肠道癌皮肤转移时，常表现为高分化至中分化，具体为有黏液产生的细胞呈腺样结构排列，也可有实性、单细胞样等方式。结直肠肿瘤常有在腺样腔隙内含中性粒细胞碎屑的特点，即所谓污浊坏死。胃癌转移时形成的腺样结构相对较小、而纤维间质更多，单细胞样形态也并不少见。肝细胞癌转移时可形成假腺样、实性、梁状结构，细胞有丰富的嗜酸性胞质，细胞核深染、大而圆形，核仁显著；也有局灶出现类似结直肠癌那样污浊坏死的报道。胆管癌是，为中至低分化腺癌、形成成角表现更为显著的腺体；可伴更为显著的促纤维结缔组织增生反应，但一般缺乏更多特征性表现。
图2. 直肠腺癌转移至皮肤。低倍镜下可见累及真皮浅层及深层的散在腺样结构，高倍镜下可见中-高分化肿瘤成分，瘤细胞有显著核仁、胞质空泡状。腺腔内容易查见中性粒细胞碎屑形成的坏死物。
图3. 胃肠道具有印戒细胞特征的腺癌转移至皮肤。低倍镜下，结构欠佳的腺体及单个细胞在真皮表浅部位及中层呈疏松结节状浸润；高倍镜下，可见黏附性差的肿瘤细胞呈显著单细胞样浸润，瘤细胞的胞核深染、偏位，胞质内有较大空泡。
图4. 肝细胞癌转移至皮肤。低倍镜下，肿瘤在真皮内呈显著结节状聚集，细胞形成实性、致密梁状结构，似有假血管样腔隙；高倍镜下肿瘤细胞的细胞核显著深染，胞质嗜双色性、明亮的嗜酸性，呈疏松巢状或条索状排列。
考虑结直肠原发情况下的免疫组化，本文原作者认为最有用的一组指标是CK7（阴性）、CK20（阳性）、CDX2（阳性）。皮肤附属器中固有的腺样成分会表达CEA，所以该指标在这种情况下的鉴别帮助不大。胃原发肿瘤一般CK7和CK20均为阳性。不过需要注意的是，胃癌也可表达CDX2，这一点类似结直肠原发肿瘤。肝细胞癌不表达CK7和CK20，因此需加做HepPar-1、arginase-1。低分化肝细胞中HepPar-1的敏感性降低（低至50%），因此arginase-1相对更好，但高分化肝细胞癌中可能也不表达arginase-1。胆管癌一般表达CK7，CK20也可阳性，但更有意义的标记为CDX2并无弥漫阳性表达。
总体来说，如考虑肿瘤为胃肠道转移而来，可选择CK7、CK20、CDX2的组合：上消化道的免疫标记结果为CK7+/CK20+/CDX2±，下消化道则为CK7-/CK20+/CDX2+，胆道来源为CK7+/CK20±/CDX2-。如考虑为肝脏来源（CK7-、CK20-）则建议加做arginase-1。皮肤附属器中固有的腺样结构为CK7+、CK20-，且CEA也可阳性。
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参考文献
Habermehl G, Ko J. Cutaneous Metastases: A Review and Diagnostic Approach to Tumors of Unknown Origin. Arch Pathol Lab Med. 2019;143(8):943-957.
doi:10.5858/arpa.2018-0051-RA
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