病理诊断是为临床服务的，同时病理诊断又必须密切结合临床。近些年，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，CPI）用于恶性肿瘤治疗的增多，相应的免疫相关副作用（immune-related adverse event，irAE）也日渐多见。这类副作用最多见于胃肠道、内分泌器官、皮肤、肺、肝脏等。了解相关副作用的组织病理表现，并与类似病变鉴别，对于临床治疗方案的制定及相关药物调整极为关键。

近日，耶鲁大学医学院病理专家Irshaid等人提前在线发表于美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》的文章中，对CPI所致胃、十二指肠黏膜改变的形态学、免疫表型进行了分析，并与幽门螺旋杆菌所致胃炎、乳糜泻、同时进行的下消化道活检的结果进行了比较。为帮助大家更好的了解这一问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

该研究的具体设计细节及患者临床表现、所用药物情况等，请参阅原文。具体形态学结果比较，详尽介绍如下。

一．胃部黏膜形态学结果

1.幽门螺旋杆菌所致胃炎与正常对照组的比较

如预期所料，幽门螺旋杆菌所致胃炎患者胃部活检，相比正常对照组来说镜下可见黏膜固有层炎症评分增加、黏膜固有层浆细胞数量增加、淋巴细胞簇数量增加，有活动性炎症，有上皮内淋巴细胞。二者凋亡评分之间未见统计学差异。

2.CPI所致胃炎与正常对照组的比较

CPI治疗并行胃部活检的13个病例中，均有不同程度的慢性活动性胃炎，伴上皮内淋巴细胞增多、中性粒细胞和淋巴浆细胞在黏膜固有层内浸润。相比正常对照组来说，CPI组的黏膜固有层炎症、黏膜固有层内浆细胞、活动性炎症、上皮内淋巴细胞、凋亡情况均显著增加；淋巴细胞簇的评分与对照组间无统计学差异。

3.CPI所致胃炎与幽门螺旋杆菌所致胃炎的比较

两组患者的胃活检标本均有不同程度的慢性活动性胃炎。不过，CPI组的黏膜固有层炎症程度要轻，黏膜固有层内浆细胞数量更少，上皮内淋巴细胞数量更多，淋巴细胞簇数量更少。幽门螺旋杆菌感染所致胃炎中均可查见幽门螺旋杆菌，但CPI所致者无一查见幽门螺旋杆菌。

4.抗CTLA-4药物所致胃炎与抗PD-1/PD-L1药物所致胃炎的比较

抗PD-1/PD-L1治疗的患者相比抗CTLA-4治疗来说，胃部活检标本中出现淋巴细胞簇的可能性显著增加；但这两组标本的形态学或免疫组化结果之间无显著差异。

图1. 幽门螺旋杆菌所致胃炎（A）及抗CTLA-4治疗（B）、抗PD-1/PD-L1治疗（C）患者的胃活检标本，均表现为慢性活动性胃炎。与幽门螺旋杆菌所致胃炎相比，CPI相关胃炎的特点为上皮内淋巴细胞数量显著增加、黏膜固有层内炎症程度降低、淋巴细胞簇数量减少。

图2. 幽门螺旋杆菌相关胃炎（A）及CPI相关（抗PD-1）胃炎（D）中的淋巴细胞表型，黏膜固有层内CD4阳性细胞（图B、E）、CD8阳性细胞（图C、F）的数量并无差异。

二． 十二指肠黏膜形态学结果

1.乳糜泻与正常对照组的比较

正如所料，未经治疗的乳糜泻患者十二指肠活检相比正常对照来说，可见绒毛变钝、隐窝增生、黏膜固有层内炎症加重、上皮内淋巴细胞数量增加、凋亡增加。淋巴细胞簇、幽门腺化生、活动性炎症的评分方面无显著差异。

2.CPI所致十二指肠炎与正常对照组的比较

CPI组的7例十二指肠活检标本均有绒毛变钝、活动性炎症、黏膜固有层内炎症细胞（包括中性粒细胞）数量增多。与正常对照组相比，CPI组的标本中绒毛变钝、黏膜固有层炎症、活动性炎症、隐窝增生、凋亡小体的情况均更为显著；淋巴细胞簇、幽门腺化生方面未见显著差异。

3.CPI所致十二指肠炎与乳糜泻的比较

如上所述，CPI组患者十二指肠活检中均有绒毛变钝表现，粗看类似乳糜泻；但最重要的形态学差异为前者存在活动性炎症（即中性粒细胞浸润和/或糜烂）。黏膜固有层内炎症、上皮内淋巴细胞数量、有无淋巴细胞簇、隐窝增生、幽门腺化生、凋亡方面均无显著差异。

4.抗CTLA-4药物所致十二指肠炎与抗PD-1/PD-L1药物所致十二指肠炎的比较

由于仅有1例应用抗PD-1/PD-L1治疗的患者进行了十二指肠活检，因此无法对这一问题进行形态学及免疫组化检测比较分析。

图3. 乳糜泻（A）及抗CTLA-4治疗（B）、抗PD-1/PD-L1治疗（C）患者十二指肠活检，均可见绒毛显著变钝表现；CPI组相比乳糜泻组来说，出现活动性炎症的可能性显著增加。

图4. 乳糜泻（A、B）及抗PD-1药物治疗患者的十二指肠炎（C、D），后者相比前者来说，黏膜固有层内CD8阳性细胞数量显著增加。

三． CPI治疗患者上消化道活检与下消化道活检的比较

8例进行抗CTLA-4治疗的患者中，有5例同时进行了上消化道和下消化道的活检，其中4例患者的上消化道活检标本炎症评分要比结肠活检者高，1例评分一致。这一点在上皮内淋巴细胞计数、黏膜固有层内炎症细胞数量、活动性炎症评分方面尤其显著。

6例应用抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，有3例同时进行了上消化道和下消化道的活检，相关结果与前述一致：1例上消化道炎症评分更高，1例结肠炎症评分更高，1例评分相同。

总体分析，同时进行了上、下消化道活检的8例CPI相关患者中，5例的上消化道炎症评分更高，仅1例结肠炎症评分高于上消化道。具体来说，这8个患者的上消化道上皮内淋巴细胞计数均高于下消化道。

四．上皮内淋巴细胞：形态学及免疫组化比较

值得注意的是，本研究同时通过免疫组化CD4、CD8、CD20、CD3等对相关炎症细胞进行了结果分析，具体详见原文。上皮内淋巴细胞计数方面，形态学和免疫组化两种方法比较，在胃部活检标本中具有较好的一致性，而十二指肠活检标本中免疫组化CD3阳性所得上皮内淋巴细胞计数的结果要显著高于HE切片中评估结果。这可能是上述三种情况的炎症中，十二指肠活检标本的上皮内淋巴细胞数量一般均显著增多，同时由于上皮内的细胞核相对拥挤、因此高倍镜下准确计数有一定难度。此外，免疫组化用CD3进行细胞计数，可能会将上皮-黏膜固有层交界处的细胞也计入在内，因此导致计数结果升高。

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参考文献

Irshaid L, Robert ME, Zhang X. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Upper Gastrointestinal Tract Inflammation Shows Morphologic Similarities to, but Is Immunologically Distinct From, Helicobacter pylori Gastritis and Celiac Disease. Arch Pathol Lab Med. 2020;10.5858/arpa.2019-0700-OA.

doi:10.5858/arpa.2019-0700-OA