[导读] 编译整理：强子
病理诊断，一定程度上是“看图识字”，但同样的图像，最终结果却取决于“看图者”的经验。细胞病理学检查中，这一点更是体现的淋漓尽致。近日，美国德克萨斯大学病理专家Alattia等在《Cytojournal》杂志以问答方式发表了一例肝脏肿瘤诊断及解析过程，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者男性，58岁，因腹泻、恶心、呕吐2周入急诊。肝功能、胆红素、AFP均在正常范围。CT检查可见肝右叶被多发、异质性肿物占据；其他器官未见可疑病变。行粗针穿刺活检。
图1. （左上）肝脏肿物CT检查所见。（右上）粗针穿刺活检印片，可见多形性细胞，部分细胞核大；胞质内散在横纹肌样包涵体（rhabdoid inclusion），胞质偶见透明空泡。（左下）粗针穿刺活检印片，可见肿瘤细胞形成菊型团结构。（右下）粗针穿刺活检，多形性细胞呈片状排列，伴菊型团和假腺样结构；部分细胞呈横纹肌样特征，胞质内可见类似黏液样空泡的包涵体。
图2. （左）粗针穿刺活检印片可见多形性细胞，部分细胞核大而不规则；部分细胞可见致密、粉染胞质内包涵体，类似黏液空泡。（中、右）粗针穿刺活检标本中可见片状多形性细胞，部分细胞核怪异，可见核内包涵体及致密胞质内包涵体。
请教各位读者的诊断意见：
A．腺癌；
B． 肝细胞癌；
C． 恶性横纹肌肿瘤；
D．多形性、高分化神经内分泌肿瘤；
E． 大细胞神经内分泌癌。
解读
本例粗针穿刺活检印片检查，细胞丰富，呈单个及疏松黏附的小簇状，罕见菊型团形成。细胞核具有显著多形性，可见多核。细胞较小者细胞核为低级别，圆形、偏心。部分细胞散在，细胞核极大、深染、形态怪异。肿瘤核浆比低，胞质丰富、粉染，常见较大、致密的紫红色胞质内包涵体，类似横纹肌细胞中所见。偶有细胞胞质内具有较小的透明空泡，个别空泡内具有致密粉染物。
粗针穿刺活检切片检查，细胞呈片分布，偶见菊型团及假腺样结构，个别细胞中有弱嗜碱性分泌物，类似黏液。大量细胞呈柱状，部分有致密、浅粉色的胞质内包涵体，类似横纹肌细胞。个别细胞具有类似黏液样空泡的胞质内包涵体。较大细胞的染色质深染，大部分呈污浊表现；个别细胞可见核仁、核内假包涵体及粗大团块状染色质。切片中血管成人显著，可见小灶坏死，核分裂＜1个/10HPF。
综合上述情况，考虑鉴别原发性或转移性腺癌、肝细胞癌以及不常见的多形性神经内分泌肿瘤。免疫组化检查，CAM5.2、CK7、CK19阳性，CK20局灶阳性；同时弥漫阳性表达的还有MOC31、CDX2、Syn、CgA、CD56。阴性指标有HepPar-1、多克隆CEA、CD10、glypican 3、AFP、TTF1；Ki-67增殖指数约6-8%。鉴于神经内分泌标记强阳性，核分裂指数低，最终诊断为多形性、高分化神经内分泌肿瘤，2级。
图3. 粗针穿刺活检标本免疫组化检查，Syn（左上）、CgA（中上）、MOC31（右上）阳性；CDX2局灶阳性（左下），HepPar1阴性（中下）阴性，Ki-67增殖指数低。
诊断至此，还有个问题需要引起我们的注意：对于肝脏神经内分泌肿瘤来说，最常见的情况应该是来自胰腺、小肠或胃部肿物的转移。该例患者临床血清CgA水平显著升高，但胸、腹部CT及上、下消化道内镜检查均未见其他部位原发肿瘤。尽管此时肝脏原发的可能性极大，但鉴于肝脏原发神经内分泌肿瘤极为罕见，因此也存在原发灶极小、临床无法检出、或者原发灶已经“耗竭”（burnend out）的可能性。
文献中数据表明，相当于腺癌来说，多形性的神经内分泌肿瘤的侵袭性要弱一些。本例患者采用奥曲肽（octreotide）进行治疗而未手术。最初临床效果较好，症状得到缓解；但是血清CgA水平一直持续升高；后期进行口服药物化疗，随访影像学检查肝脏肿物大小稳定，后患者失访。2年后，从患者朋友处得知患者出现严重的恶心、呕吐及出血，后死亡。
小结
高分化神经内分泌肿瘤一般具有特征性的形态学表现。2010年版的世界卫生组织消化系统肿瘤分类中，将胃肠道胰腺的神经内分泌肿瘤分为低级别高分化肿瘤（1级），中等级别高分化肿瘤（2级），低分化或高级别肿瘤（3级）三部分。不过，3级的神经内分泌肿瘤其实是有异质性的。2017年版的世界卫生组织消化系统肿瘤分类中明确了这种异质性的存在，并在3级引入了高分化神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌癌的概念。
多形性表现的神经内分泌肿瘤属于神经内分泌肿瘤形态学亚型之一，目前认识尚显不足，很容易与其他肿瘤混淆。具体如发生于肝脏时，容易与肝细胞癌混淆；但免疫组化一般可以解决这一问题。
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参考文献
Alattia L, Molberg K, Lucas E. Pleomorphic neoplasm in a liver: A potential pitfall for misdiagnosis. Cytojournal. 2020;17:8.
doi:10.25259/Cytojournal_81_2019
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