慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（四）

强子华夏病理 2020-06-11 539 评论

[导读] 编译整理：强子

家族性低尿钙性高钙血症

家族性低尿钙性高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcaemia，FHH）的特点为肾小管功能异常、使得钙重吸收增多而导致尿钙排出减少。甲状旁腺对于血钙水平的敏感性也显著降低，因此只有高血钙才能维持PTH的水平。

FHH是三种常染色体显性遗传性病变的谱系性表现；尽管这三种情况下突变的基因不同，但由于最终结果都是导致不同器官对血清钙水平相对不敏感，因此其临床表现相同。FHH中第一种情况是由于甲状旁腺和肾脏中高表达的CaSR基因功能缺失的错义突变导致，第二种情况是由于GNA11基因功能缺失突变导致，第三种情况是AP2S1胚系突变导致。上述三种突变都有较高的外显率，第一种情况最为常见，约占所有病例的65%；其次为第二种情况，约占5-10%；第三种情况约占7%。不过也有小部分患者临床明确为疾病状态，但尚未明确致病性突变。

CaSR突变会影响甲状旁腺和肾脏的细胞，因此仅手术切除甲状旁腺，治疗是不充分的，对病程经过没有什么作用，几乎总是会出现高钙血症的复发。因此，这种情况下禁忌手术，所以专业实践中，病理医师几乎遇不到上述三种类型的FHH标本；即使遇到也是临床并未考虑到FHH可能而切除了甲状旁腺的情况。

遗传学方面，导致第一种FHH的CaSR基因突变情况高度不一致，但是任何突变均可导致受体蛋白的功能异常。第二种FHH中，GNA11编码的蛋白与CsAR偶联，因此也最常见于甲状旁腺和肾脏，其功能丧失导致CaSR功能异常，因此虽然后者的基因确是野生型，但最终导致的临床表现与第一种情况相同。第三种情况的FHH与前述二者稍有不同，AP2S1的胚系突变导致CaSR对细胞外钙的敏感性降低、CaSR的内吞减少，最终导致临床表现为较高水平的高钙血症、更为严重的认知障碍、血清PTH升高导致的骨密度降低。

组织学上，FHH中的甲状旁腺正常大小或极轻微的增生性表现，这与FHH中的高钙血症对应极好：FHH中如果有高钙血症，一般也仅有极小的临床意义或无临床意义。实际工作中，FHH中高钙血症极为罕见，但也包括了其他情况下高钙血症相关的常见症状及体征。

慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（四）

图1. FHH中的甲状旁腺形态学表现，腺泡结构仍完好，但轻度增大。

新生儿重度甲状旁腺功能亢进

前述第一种情况的FHH，其病因是CaSR基因常染色体显性遗传突变；而新生儿重度甲状旁腺功能亢进这种罕见疾病则是这一基因的常染色体隐性遗传，且可以是纯合子突变或复合的杂合子突变。临床上，患者进食较差、脱水、昏睡，导致生长发育停止。过量的PTH导致骨骼脱钙、胸廓结构不稳、呼吸道相关问题。患者还可出现肌张力低下、肠动力异常等。生化方面，患者血清钙、PTH水平极高。实际上，最近还有报道称，高水平的高钙血症对于纯合型突变具有较好的预测意义。

与FHH不同，新生儿重度甲状旁腺功能亢进推荐进行甲状旁腺手术切除，且可以极好的纠正血清钙水平。切除后标本检查，甲状旁腺体积显著增大。形态学上，主要为主细胞的弥漫性增生。目前还没有可以检测FHH、或者检测CaSR基因突变的免疫组化指标；手术可以治疗绝大部分病例的情况下，也没有这方面的研究需求了。

家族性孤立性甲状旁腺功能亢进

这一组异质性病变是指无明确病因的甲状旁腺功能亢进综合征；实际这是一个排除性诊断。该病变表现为常染色体显性遗传方式，由于只有极少数患者满足这一诊断，所以其发生率等情况所知甚少。患者年龄平均20-30岁，且必须无提示其他内分泌病变的相关表现。

尽管该病是一个排除性诊断，但也有几个基因异常的相关报道，如GCM-2的突变；其实最近在部分FHH病例中，也有报道称GCM-2的突变是致病原因。GCM-2编码转录因子，并介导神经胶质细胞和神经细胞的分化；有人提出其作用可能也会促进钙对甲状旁腺细胞PTH合成及分泌的影响。至于家族性孤立性甲状旁腺功能亢进患者中有CaSR、MEN1、CDC73突变的相关报道，本文原作者及部分其他作者均认为，这些患者可能是相关其他综合征的前驱表现而已。

组织学检查，极为罕见的情况下仅有单一腺体受累，腺体可以呈多结节状，镜下为主细胞增生。

慧眼识病-部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现（四）

图2. 一例家族性孤立性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺形态学表现；腺体显著增大，组织为主细胞的弥漫性增生。

点击下载英文文献

参考文献

Turchini J, Gill AJ. Hereditary Parathyroid Disease: Sometimes Pathologists Do Not Know What They Are Missing [published online ahead of print, 2020 May 28]. Endocr Pathol. 2020;10.1007/s12022-020-09631-4.

doi:10.1007/s12022-020-09631-4

甲状旁腺