唾液腺杂交瘤，或杂交癌，是一种非常罕见的肿瘤，仅占唾液腺肿瘤的0.1%[1]。在英文文献中，Ballestin等人在1996年报道了第一例唾液腺杂交瘤（癌）。同年，Seifer和Donath发表了论文，详尽描述了5例杂交瘤病例。他们将杂交瘤定义为“一个肿瘤，但存在两种实体瘤成分，且每种肿瘤都能精确的对应肿瘤目录[2]。这两种肿瘤发生在同一位置”，但此标准至今未在业界达成共识。引起争论的原因主要是杂交瘤中各个成分的来源问题。有学者认为，杂交瘤中的两种/或多种肿瘤，它们起源的细胞系也必须不同。比如报道中最常出现的具有腺样囊性癌和上皮-肌上皮癌两种成分的杂交瘤，由于这两种肿瘤有相同的肌上皮分化，因此认为这并非是真正的杂交瘤。

近年来被广为接受的“高级别转化”这一概念，更使得“杂交瘤”这一说法饱受质疑。高级别转化，过去被称为“去分化”，是由Dahlin和Beabout在1971年提出的，他们发现低级别的软骨肉瘤中出现了高级别的肉瘤[2]。去分化是指细胞原来的分化不再明显。在软组织和骨组织肿瘤中，这一概念被广为接受，但“去分化”一词并不适用于上皮性肿瘤，尤其是当去分化的成分仍然是癌或腺癌。而唾液腺中，大部分肿瘤是上皮性肿瘤。比如，在唾液腺中，低级别的腺样囊性癌中出现了导管癌的成分，高级别的导管癌仍然具有明显的上皮分化。因此，Seethala等人在腺样囊性癌中提出了“高级别转化”一词。并且，他们提出了腺样囊性癌伴高级别转化的诊断标准：至少有1灶的肿瘤细胞巢周围缺失肌上皮，细胞核体积至少是管状/筛状腺样囊性癌细胞的2-3倍，核膜增厚不规则，里面多数细胞有明显的核仁。高级别转化被定义为，低级别的分化良好的肿瘤突然转化为高级别的形态，且缺乏原来的组织学和免疫组化特点。低级别和高级别的区域之间的界限可能是清楚的，但通常会出现转化的区域[3]。在第四版（2017）WHO头颈部肿瘤中的唾液腺肿瘤中，也用“高级别转化”这一术语替代了原来的“去分化”。有人提出，唾液腺的肿瘤，比如上皮-肌上皮癌和基底细胞腺瘤，具有多向分化的潜能，可能会通过闰管增生实现高级别转化。

目前，已发表的唾液腺杂交瘤仅几十例，而唾液腺肿瘤高级别转化的报道超百例。杂交瘤中，最常报道的是腺样囊性癌，唾液腺导管癌和上皮-肌上皮癌。高级别转化，最常报道的和杂交瘤大部分重叠。总体上看，二者似乎是在说同一件事，杂交瘤侧重于肿瘤成分多样这一结果，而高级别转化则强调了肿瘤的恶变过程。但是，不论是杂交瘤还是高级别转化，病理报告的格式并未有统一的规范，笔者认为，该报告应至少具备肿瘤的成分、各个成分的恶性程度及占比。而要报道肿瘤成分的占比，就要求病理医生进行充分的取材。有人对这些病例进行整理分析，发现在杂交瘤和高级别转化的病例中，高级转化的成分仅占整个肿瘤的5-10%，甚至低于这个比例[3]。但在有些病例报道中，高级别肿瘤的成分可达90%以上。

现今，对杂交瘤和高级别转化的分子学研究仍十分有限。很多研究表明，在唾液腺肿瘤中，高级别转化的成分ki-67指数是升高的，而p53,cyclinD1的表达结果并不一致。还有人研究了伴有高级别转化的腺泡细胞癌，其β-catenin和cyclinD1的表达显著高于传统的腺泡细胞癌，但是p53和Ki-67的表达在二者之间无显著差异[4]。因此，单依靠细胞增殖方面的免疫组化结果，可能会漏诊高级别转化的病例。

此外，肌上皮在唾液腺肿瘤伴高级别转化的诊断中具有重要意义。尽管腺样囊性癌和上皮-肌上皮癌都是肌上皮分化的肿瘤，但是前者的高级别转化成分的免疫表型一般是丢失肌上皮标志物，如p63,α-SMA，calponin。后者的高级别转化成分仍有肌上皮的参与，比如S-100，P63，但是α-SMA，calponin丢失。有研究表明，丧失肌上皮分化的实体型腺样囊性癌的预后更差，但是腺样囊性癌伴具有肌上皮分化的高级别转化时，预后也不良[5]。所以，肌上皮到底起到保护性作用，还是提示恶变，亟需进一步研究。

有证据表明，高级别转化过程可能与p53异常有关，但具体的机制需要进一步的分子研究来阐明。在唾液腺肿瘤中，p53蛋白的过表达和p53基因的突变与肿瘤的进展相关。Justin  研究了4例诊断为杂交瘤（成分为上皮-肌上皮癌和腺样囊性癌）的病例，进行了MYB的FISH检测。多数腺样囊性癌都具有MYB-NFIB的融合，而经典型的（低级别的）上皮-肌上皮癌无MYB的融合。结果为3例有MYB融合，1例阴性。值得注意的是，FISH信号在两者成分中表达是一致的[6]。因此，这3例阳性的“杂交瘤”其本质很有可能是真正的腺样囊性癌。同样，Jin 等人，利用EWR1-ATF1融合，支持了透明细胞癌伴高级别转化这一诊断，而非之前的杂交的透明细胞癌-导管癌。MAML2融合证明了黏液表皮样癌伴腺泡样分化这一诊断，而非之前的杂交的腺泡细胞癌-黏液表皮样癌[6]。基因融合检测，证明了原本诊断为杂交瘤的病例，实际上诊断为高级别转化更为合适。

伴有高级别转化的肿瘤，预后往往比原肿瘤更差。有研究表明，相比于传统的腺样囊性癌，在伴有高级别转化的腺样囊性癌中经常能观察到腺外或骨的累及，并且颈部淋巴结转移率约57%（传统型为5-25%）。此外，高级别转化可能和较长的病程和多次复发有关。

唾液腺的杂交瘤和高级别转化，需要与以下情况进行鉴别：1.碰撞瘤。碰撞瘤是指由两个发生在不同部位的独立的原发肿瘤相互碰撞或相互浸润而形成的肿瘤。杂交瘤和高级别转化则强调发生在同一位置。2.伴有化生改变的肿瘤。比如上皮-肌上皮癌和唾液腺导管癌都有局灶鳞状化生的报道，需要与鳞癌的杂交瘤进行鉴别。3.同时性和多发性肿瘤。比如多形性腺瘤和Warthin瘤，可以出现多个瘤结节。4.某些特殊类型的肿瘤，如肉瘤样唾液腺导管癌，多形性腺癌，腺鳞癌等。

综上所述，笔者认为，由于多数报道的唾液腺杂交瘤，其成分均为上皮源性，且具有多向分化的潜能，因此诊断为肿瘤伴高级别转化更为合适。当肿瘤具有两种及以上的组织成分，且免疫表型或基因检测在这几种成分表现不同时，诊断为杂交瘤更为妥帖。不论是杂交瘤还是高级别转化，均需对标本进行充分的取材。

参考文献：

1.First Description of a Hybrid Tumor of the Sublingual Gland

2.Salivary gland hybrid tumour revisited: could they represent high-grade transformation in a low-grade neoplasm?

3.Current Concepts on Dedifferentiation/High-Grade Transformation in Salivary Gland Tumors

4.Ten patients with high-grade transformation of acinic cell carcinomas profifiling of β-catenin and cyclin D1 is useful

5.High-grade transformation/dedifferentiation of an adenoid cystic carcinoma of the minor salivary gland to myoepithelial carcinoma

6.MYB Translocation Status in Salivary Gland EpithelialMyoepithelial Carcinoma: Evaluation of Classic, Variant, and Hybrid Forms