[导读] 编译整理：强子
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）中最常见的致癌活性突变为KIT突变（75%）或PDGFRA突变（10%），约5%的GIST为SDHx基因突变或SHDC启动子甲基化所致的琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺失。罕见情况下，GIST也可以有其他分子遗传学异常，如BRAF突变、RAS突变、NF1突变，或NTRK3融合、FGFR1融合。近日，美国布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）病理医师Zhao Lei等在《Histopathology》杂志报告了一例具有ALK基因重排的GIST病例。据作者称，这是第一例具有该遗传学异常的GIST病例。为帮助大家更好的认识这一问题，并指导临床诊断和鉴别诊断，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者男性，70岁，有听神经瘤、心肌淀粉样变性、高血压、高脂血症、椎间盘退行性变伴腰椎神经根受压和椎管狭窄病史。因后背疼痛行MRI检查，偶见盆腔9cm肿物。剖腹探查，可见与小肠相连的较大肿物，可活动，手术切除。切除标本附部分小肠，肿物9.5cm，棕褐色。
图1. （A）肿物影像学所见，星号示肿物与相邻的小肠肠袢相连；（B）术中见起自小肠浆膜面的外生型肿物。
组织学检查，肿物中央广泛出血，周边有束状梭形细胞，细胞核具有轻度异型性，可见小核仁，胞质嗜酸性，罕见核分裂（核分裂计数最高为1个/5mm2）。细胞核具有轻度异质性，且散在淋巴滤泡。免疫组化检测，肿瘤细胞弥漫强阳性表达KIT、DOG1，而SMA、desmin、S100均为阴性。初步考虑诊断为低危型GIST。
按照作者所在单位对GIST行靶向治疗前的常规要求，后续行二代测序。相关结果表明，测序标本中肿瘤细胞所占比例为80%，检出了与PPP1R21基因中7号内含子、ALK基因中19号内含子相关的重排，预测编码了含ALK激酶结构域的框内融合蛋白（in-frame fusion protein）；ALK基因19号内含子与PPP1R21基因7号内含子之间有相应的无功能性重排。致癌性ALK基因重排中，19号内含子是常见的断裂位点；ALK与PPP1R21的融合，此前在结肠癌中有报道。免疫组化也证实有ALK蛋白的表达，提示这一框内重排导致了PPP1R21-ALK融合蛋白的表达。综合上述信息，该结果提示这一重排可能在该肿瘤中可能发挥了功能性致癌因素的作用。同时，该肿瘤中其他已知的GIST驱动基因如KIT、PDGFRA、BRAF、SDHx均无异常。
图2. （A）本例肿物组织学表现，低倍镜下累及小肠的黏膜下层及固有肌层；（B）中高倍，该肿瘤为呈束状排列的梭形细胞，可见小核仁，胞质嗜酸性；免疫组化该肿瘤弥漫阳性表达KIT（C）、DOG1（D图左侧）、ALK（D图右侧）。
小结
目前，ALK基因重排可见于多种实体性肿瘤，如肺腺癌、Spitz肿瘤、胶质瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、上皮样纤维组织细胞瘤、腹膜间皮瘤以及多种类型的癌，具体有结肠癌、肾癌、子宫内膜癌等。炎性肌纤维母细胞瘤好发于胃肠道，且形态学与GIST一样，可表现为束状排列的梭形细胞。约50-60%的炎性肌纤维母细胞瘤会有ALK基因的重排。不过，炎性肌纤维母细胞瘤中特征性的含有显著的淋巴细胞、浆细胞浸润，且一般表达SMA，而KIT及DOG1阴性。本例中虽然未见显著淋巴细胞、浆细胞，但却有散在的淋巴滤泡。
对于GIST该如何定义？按照世界卫生组织相关分类著作所述，GIST是“具有多种生物学行为的间质性肿瘤，其特点为向Cajal间质细胞分化”。鉴于本例免疫组化有Cajal细胞分化的强有力证据（KIT及DOG1弥漫阳性），因此将本例肿瘤诊断为极为罕见的伴ALK基因重排的GIST、而不诊断为伴Cajal细胞的少见表型炎性肌纤维母细胞瘤是合理的。
本例患者术后8个月时，腹腔、盆腔CT扫描未见肿物复发迹象。如本例患者出现转移，应用ALK激酶抑制剂进行靶向治疗是合理的。
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参考文献
Zhao L,Nathenson MJ,Nowak JA,et al.ALK rearrangement in a gastrointestinal stromal tumor of the small bowel[J].Histopathology,2020.
DOI:10.1111/his.14133
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