流行病学特点

在美国，胶质母细胞瘤的整体发病率为3.22/100,000人，但其发病率和死亡率之间不成正比，5年总生存率仅为6.8％。由已知危险因素导致的胶质母细胞瘤仅占所有病例中的少数。多项独立研究证实[9]，对于所有脑部肿瘤而言，头颈部电离辐射是其危险因素，而保护性因素则为特应性疾病的历史（包括过敏，哮喘，湿疹等）。

绝大多数胶质母细胞瘤患者没有癌症家族史。全基因组关联研究（GWAS）已证实25种单核苷酸多态性与胶质瘤的风险增加相关，其中11种是胶质母细胞瘤特有的。全基因组方法鉴定出的与胶质瘤相关的基因包括TERT，RTEL1，EGFR和CDKN2B[14]，这些基因大多与胶质瘤亚型的分子定义有关。

分子病理与基因组学

目前已鉴定出胶质母细胞瘤中常见的突变基因和核心通路，确定了三个主要的胶质母细胞瘤亚组[24, 25, 26]。(1) Proneural基因表达/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化组，其标志是CDK4和PDGFRa扩增，该亚组在相对年轻的成年人中最为常见；(2) 经典基因表达/经典样/ RTKⅡDNA甲基化组，表现为高频率EGFR扩增和CDKN2A/B的纯合丢失；(3) 间质型/间质样亚组，表现为NF1丢失以及肿瘤内巨噬细胞浸润增加。这三组及其之间的混合型占胶质母细胞瘤中的多数，并且均与TERT启动子突变有关。

最近的一项重要研究成果鉴别了罕见的胶质母细胞瘤种类及其特性。例如， TP53突变与ATRX突变，大多数见于IDH1/2，H3K27M或H3G34R突变的胶质母细胞瘤中。已发现FGFR3-TACC3融合阳性的胶质母细胞瘤可激活氧化磷酸化作用，并且在代谢上与常见的糖酵解胶质母细胞瘤不同。表观遗传学的肿瘤特征在区分肿瘤种类方面作用显著，表观遗传模式的改变与某些驱动基因突变相关，包括IDH1/2，H3F3A或HIST1H3B基因的突变，特别是弥散中线胶质瘤中的H3K27M突变，以及年轻的胶质母细胞瘤患者中的H3G34R/H3G34V突变[32, 33]。

在标准治疗后，肿瘤细胞亚克隆可能会出现特征性改变，约10％的替莫唑胺（TMZ）治疗后复发的胶质母细胞瘤表现出更高的突变率[36]，并且在MGMT甲基化并伴有IDH突变的胶质瘤中更常见。对新诊断和复发的肿瘤样品的比较表明[36, 42]，80％的突变以及拷贝数变异在原发肿瘤和复发肿瘤中保持不变，原发肿瘤中PIK3CA，TERT突变和EGFR的扩增通常在复发性肿瘤中保留，而PDGFRA的扩增，EGFR突变和EGFRvⅢ的重排是最有可能丢失的遗传事件。复发性肿瘤中最常见的遗传变化包括TP53，EGFR和PTEN突变。

新型测序技术为我们对胶质母细胞瘤的肿瘤内异质性和肿瘤进化的理解提供了更多细节。单细胞转录组学显示胶质母细胞瘤是来自三种基因表达亚型的细胞的混合物，而不是一个单一的类别[43]，每个亚克隆都有不同受体酪氨酸激酶（例如EGFR，PDGFRA和MET）的扩增[44]。研究发现[48]对脑脊液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的测序可以真实反映出50%患者的胶质瘤基因组特征，这表明在某些情况下可能不再需要对肿瘤进行再次活检。随着技术的进步，将来对血浆中ctDNA的检测也可能可行。

MGMT启动子甲基化和10号染色体第二个等位基因缺失，目前仍然是对替莫唑胺治疗反应的唯一预测性生物标志物[49]。因此， 通过诸如胶质瘤纵向分析（GLASS）联盟等合作数据共享工作，用相关的临床信息对分子数据进行注释，并将前瞻性肿瘤分析纳入假设驱动的基因导向的临床试验中是十分重要的。

胶质母细胞瘤的病理学和分类

胶质母细胞瘤的病理学特征是具有星形胶质样外观，微血管增生和/或栅栏样坏死的弥漫性浸润性肿瘤。有时，肿瘤标本没有表现出胶质母细胞瘤的经典组织病理学特征，但是，许多研究一致地表明，如果这种肿瘤包含胶质母细胞瘤的分子标记，其临床表现与分级应与胶质母细胞瘤相同。这被并入了cIMPACT-NOW的第三次更新，该更新为“弥漫性星形细胞胶质瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO Ⅳ级”[52]。在没有IDH突变的情况下，即使当组织学特征仅符合WHO Ⅱ/Ⅲ级标准，现在也将TERT启动子突变，7号染色体获得且10号染色体缺失，或EGFR扩增作为诊断胶质母细胞瘤的充分分子证据，其具有与胶质母细胞瘤相似的临床结果[52, 53]。

相反，成人弥漫性胶质瘤中IDH1/2突变可以预测患者存活时间的延长。IDH突变快速廉价的筛查是最常见突变体IDH1 R132H突变的特异性免疫组化，其占胶质母细胞瘤中所有IDH突变的90％以上。但是，对于年龄≥55岁的患者，IDH1 R132H免疫组织化学阴性的胶质母细胞瘤的靶向测序被认为是可有可无的，因为总体IDH突变，特别是非经典突变在老年患者中是非常罕见的56。实际临床中，最初诊断为含有微血栓和/或明确的栅栏样坏死的胶质母细胞瘤中IDH突变也是非常罕见的[57]。最后，可以采用ATRX免疫组化作为有效的筛选方法，因为大多数IDH突变的胶质母细胞瘤都伴有ATRX的丧失。由于其与Ⅳ级胶质瘤生物学及临床表现上具有显著差异，cIMPACT-NOW共识小组建议“胶质母细胞瘤”一词不再适用于IDH突变肿瘤，而建议使用“星形胶质细胞瘤 ，IDH突变型，WHO Ⅳ级”用于此类肿瘤，以区别于IDH野生型胶质母细胞瘤[4]。

生物标志物

多项Ⅲ期临床试验表明，MGTM启动子甲基化的存在会使TMZ治疗的胶质母细胞瘤患者的中位生存期延长约50％。在缺乏MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者中，TMZ几乎没有或少有益处。尽管有越来越多的研究正在进行，但MGMT甲基化阴性的患者是否可以使用TMZ治疗，尤其是在临床试验中仍存在争议[61]。

目前有多种测试MGMT启动子甲基化的方法，但是，一项针对同一组经TMZ治疗的胶质母细胞瘤采用各种方法进行的回顾性研究表明[62]，焦磷酸测序实际上可能在结局方面提供最佳分层。由于分析数量众多以及甲基化的临界值之间存在差异，实验室间的检测结果存在显著异质性，因此迫切需要更好地协调MGMT启动子甲基化的测试。此外，约有10％的患者无法确认具有甲基化，但似乎从TMZ获得某些益处[64]。

临床诊断及影像学特征

大多数胶质母细胞瘤由于其快速扩张和移位或脑结构浸润性破坏而常在症状出现后被诊断。提示性症状可能包括新发作的癫痫，进行性头痛，局灶性神经系统体征，精神状态改变以及颅内压升高的体征。MRI是胶质母细胞瘤的首选诊断工具。这些肿瘤通常表现为增强的，坏死的肿块，周围环绕着由水肿和浸润性肿瘤组成的非增强信号异常，还经常出现出血，囊性变或多中心增强。影像学诊断时，需要注意与转移瘤，低度恶性胶质瘤以及淋巴瘤进行区分。非肿瘤性神经系统疾病，如脓肿或脱髓鞘病变，也可能具有相似的外观。对于位于功能区附近的肿瘤，功能性MRI可以帮助规划最佳手术轨迹并实现最大程度安全的增强肿瘤切除，以期改善患者生存状况。

通过评估胶质母细胞瘤的生理或代谢特性，MRI技术越来越可用于协助诊断胶质母细胞瘤。动态磁敏感对比MRI（DSC-MRI）等灌注加权成像可测量脑血容量（CBV），这是一种与微血管密度和面积相关的成像标记。由于肿瘤诱导的血管生成引起的微血管增生是胶质母细胞瘤的标志之一，CBV可能用于区分胶质母细胞瘤与其他类型的肿瘤或其他组织学级别的胶质瘤。DSC-MRI还可区分对放疗和免疫疗法出现的假性进展和真实进展。来自弥散加权MRI的表观弥散系数（ADC）与肿瘤细胞密度成反比。胶质母细胞瘤的ADC值低于低级别胶质瘤，但高于淋巴瘤。磁共振波谱（MRS）可以检测肿瘤内代谢物浓度的变化，胶质母细胞瘤通常显示由于细胞增殖增加导致的胆碱显著升高，以及神经元丢失引起的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）减少。这些改变对胶质母细胞瘤的诊断是敏感的，但不是特异性的，在其他肿瘤或炎性疾病中也观察到类似的改变。

PET还可以提供有关生物学，鉴别诊断，肿瘤范围描述等其他信息，以进行手术和放疗计划以及治疗后监测（进展与假性进展）。氨基酸是更优的PET示踪剂，因为其具有更高的特异性和更低的信噪比。

准确确定反应和进展仍然是一个挑战。目前，针对高级别胶质瘤的神经肿瘤反应评估（RANO）标准是胶质母细胞瘤临床试验中使用最广泛的标准。这些标准使用二维肿瘤测量结果，为评估假性反应，非增强进展和假性进展提供指导意见。最近，已建议使用放疗后的基线对RANO标准进行修改，并建议在随后的影像学检查中确认进展，特别是在使用与假性进展有关的药物时，以确保患者不会过早地退出治疗。还需要开展其他工作来改善胶质母细胞瘤的反应评估，关于自动体积测量和深度学习算法的研究表明，这些算法可以改善结果评估。

医疗照护和支持治疗

给予皮质类固醇，优选地塞米松（如果大剂量使用，应与胃部保护剂结合使用），以减轻有症状的肿瘤周围血管性水肿。低剂量（4mg/天，以1-2剂的剂量服用）对大多数无疝症状的临床症状患者有效。地塞米松的副作用会随着剂量和治疗持续时间增加而加重。越来越多的证据表明[101]，皮质类固醇激素可能会对患者的预后产生不利影响，因此如果患者没有症状应避免使用。对于慢性皮质类固醇激素的患者（每天≥20mg泼尼松当量且≥1个月），应考虑预防骨质疏松和肺囊虫性肺炎。

癫痫发作在23％的胶质母细胞瘤患者的初期表现，另有20%的患者在病程后期出现。虽然癫痫发作的患者需要使用抗癫痫药（AED），但研究并未明确证明延长AED的预防性使用对于长期未曾癫痫发作的患者是有益的104, [105]。当前指南建议在手术后1-2周逐渐减少AED的使用，避免长期预防。最新数据表明[111, 112]，神经元和胶质瘤细胞通过AMPA受体形成突触， AED对这些受体的抑制，可能不仅有益于控制癫痫发作，还可能具有抗胶质瘤的作用。

围手术期静脉血栓栓塞（VTE）的风险很高并且在术后一直保持高风险状态，一年的发生率约为20％。大多数研究[116, 117]都提示即使在接受贝伐单抗治疗的患者中，使用抗凝剂的肿瘤内出血风险也很低。在脑部肿瘤中尚未对首选的抗凝剂进行很好的研究。      

建议患者定期运动，采用健康饮食，避免高血糖，及早讨论治疗目标和姑息治疗。尽管对生酮饮食有广泛的兴趣，但目前尚无临床数据支持其常规使用。

标准治疗

在临床试验中，采用手术、放疗和TMZ化疗的标准治疗方案，患者中位OS约为15-18个月，5年生存率不到10％ 。一旦胶质母细胞瘤复发，中位OS估计为24-44周。由于这些治疗均不能达到治愈的目的，NCCN建议将临床试验作为合格患者的首选治疗方案，还必须根据年龄，功能状况，护理目标等针对患者量身定制治疗方案。在某些患者中，最佳的支持治疗可能是最合适的治疗方案。

手术治疗

手术方案应针对每个患者量身定制，并应考虑适应症，风险和对每个患者的预后影响。对于手术高风险的患者，应进行立体定向或开放活检，以获得组织学和分子学诊断。活检必须包括增强区域，以确保对肿瘤进行准确的WHO分类。

胶质母细胞瘤手术的目标应是在保证安全的情况下对实体瘤块进行大体切除。当前的标准手术辅助设备包括使用解剖学和功能性MRI数据的立体定位导航系统，术中MRI，超声，术中功能监测以及荧光染料5-氨基乙酰丙酸（ALA）来可视化重要的肿瘤组织，可用于改善和扩大切除范围，同时减少新的神经功能缺损的风险。作为一般原则，预防新的永久性神经功能缺损比最大化切除范围更重要。     

新诊断胶质母细胞瘤术后治疗

经过最大程度的安全切除后，胶质母细胞瘤普遍接受的治疗方法是放疗联合TMZ（75mg/m²/天x6周）并维持TMZ（150-200mg/m²/天x5天，共六个28天周期）。因为MGMT启动子的甲基化状态可预测TMZ的疗效，在某些TMZ获益较小的MGMT非甲基化肿瘤患者中，尤其是在临床试验中，TMZ的使用需要权衡利弊。在辅助TMZ治疗期间，使用肿瘤电场治疗（TTF），可以有选择性地对进行分裂的肿瘤细胞产生抗有丝分裂作用，从而将中位生存期延长了4.9个月。无论是剂量密集的TMZ方案，还是将TMZ辅助治疗的时间延长至超过6个周期，或添加贝伐单抗都不能带来额外的生存获益。一项最近的小型随机Ⅲ期试验[165]研究了强化洛莫司汀-TMZ方案对新诊断MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤的临床获益。结合放疗后，中位OS从标准TMZ治疗的31.4个月延长到洛莫司汀-TMZ的48.1个月。

放疗注意事项

大多数标准方法都建议根据手术后即刻MRI作放疗定位，以2Gy/30fx进行60Gy范围内的放疗。要特别注意限制有风险的结构的暴露引起的损害，并避免在可行的情况下颞叶和/或海马体的损害。关于最佳放疗体积和边缘扩展，仍然存在相当大的分歧，目前的试验正在研究放疗剂量增加与替莫唑胺联合使用时是否对至少某些患者有益。

假性进展

放化疗可在大约10-30％的患者中出现持续几个月MRI对比度增强的暂时恶化，免疫疗法也可能会出现类似的问题。DSC-MRI和氨基酸PET成像可能会有所帮助。由于难以区分假性进展与进展，RANO工作组建议避免在放疗完成后3个月内招募患者进行复发性疾病的临床试验，除非复发主要是在放疗领域之外或有组织学证实的进展。

老年患者

由于胶质母细胞瘤的中位年龄为65岁，他们的预后通常较差，对毒性的耐受性较差，他们的治疗面临着特殊的挑战。对于功能状态较差的患者，单一治疗可能耐受性更好，但建议根据MGMT启动子甲基化状态制定不同治疗方案。在将RT与TMZ进行比较的临床试验中[181]，对于MGMT启动子非甲基化肿瘤，放疗比TMZ更有效，而对于MGMT启动子甲基化肿瘤，TMZ比放疗更有效。在老年人群中使用的放疗方案包括40Gy/15fx，34Gy/10fx，25Gy/5fx，尽管后一种方案的有很多争议。

复发性胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤患者复发的中位时间间隔少于7个月，目前尚无明确的标准疗法。NCCN指南将临床试验列为符合条件的患者的首选选择。手术可能对有症状和/或较大的病变起作用。但是，只有经过完全切除的患者才能享有可能的生存获益。其他选择包括全身性疗法，例如替莫唑胺再使用，亚硝基脲或贝伐单抗，再次放疗，TTF，但没有一项随机试验证明在这种情况下可以延长生存期。对表现不佳的患者应选择进行姑息治疗。

贝伐单抗

贝伐单抗用于胶质母细胞瘤的多项研究未能显示出生存获益。然而，贝伐单抗通常可有效减少肿瘤周围水肿及相关的临床症状和体征。由于无进展生存期（PFS）的改善和皮质类固醇使用量的减少，该方法已在美国和其他一些国家获得批准，可用于复发性胶质母细胞瘤。一项小型研究表明[186]，贝伐单抗在病情进展后继续使用并不能改善结局。理想情况下，复发性胶质母细胞瘤患者应在接受贝伐单抗治疗之前进行临床试验，因为大多数试验都排除了先前使用贝伐单抗的情况。 

TMZ再使用

用TMZ进行再次治疗有一定的合理性，尤其是对于在标准治疗中完成TMZ维持治疗后数月复发的MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤患者。一项无对照的RESCUE研究发现[189]，使用剂量密集型TMZ生存最长的患者是那些在无治疗间隔后进展的患者。尽管在RESCUE研究中MGMT的状态不能预测结果，但DIRECTOR试验确实证明了相较于MGMT启动子未甲基化的患者，甲基化肿瘤患者因使用TMZ再次治疗延长了其治疗响应时间[188]。

亚硝基脲

亚硝基脲，包括洛莫司汀（CCNU），卡莫斯汀（BCNU）和福莫斯汀，具有良好的血脑屏障渗透性。考虑到口服制剂，给药时间和更好的安全性，洛莫斯汀通常比卡莫斯汀更可取。在几项III期随机试验中，洛莫司汀单药治疗组的中位OS为7.1-8.6个月，无进展生存期（PFS）为1.5-3个月。这些试验的数据还表明，与MGMT未甲基化的患者相比，MGMT甲基化的肿瘤患者更有可能从亚硝基脲治疗中获益[184, 192, 193]。

其他疗法

没有数据表明伊立替康、卡铂、甲基苄肼和依托泊苷对复发性胶质母细胞瘤患者有益。最近的一项II期试验表明[194]，与洛莫司汀相比，瑞格菲尼能提高复发性胶质母细胞瘤患者的生存率。

再放疗

RTOG0525试验的二次分析显示[197]，肿瘤进展再放疗与全身化疗相比对生存率没有显著的益处。NRG Ⅱ期试验的初步结果表明[198]，在复发性胶质母细胞瘤患者中，贝伐单抗结合再放疗比单用贝伐单抗相比，可以改善PFS（联用7.1个月，单用贝伐单抗3.8个月）但不能改善OS。

分子靶向治疗

靶向治疗的挑战主要在于缺乏有效穿过血脑屏障的药物，缺乏如BRAFV600E突变一样相对容易的靶点，冗余信号通路以及肿瘤异质性。靶向治疗的失败原因：肿瘤的异质性，靶向基因的不稳定存在，信号通路冗余，没有使用新鲜组织进行生物标记物检测，颅内药物浓度评估不足，靶点抑制失败，快速产生二次耐药和克隆选择。

2016年更新的WHO分级将分子标记纳入某些脑肿瘤的定义中[201]。IDH1R132H和组蛋白H3 K27M很容易通过免疫组化进行评估；而BRAFV600E突变状态可以通过测序测定。FDA批准派姆单抗治疗具有高度微卫星不稳定性的肿瘤而与肿瘤类型无关。 

高水平EGFR扩增或EGFRvIII突变可以作为生物标记物，用于 EGFR抑制剂erlotinib的使用，接种肽类疫苗rindopepimut来靶向异质表达的EGFRvIII新抗原，或利用抗体耦联药物ABT414。靶向BRAFV600E突变对vemurafenib（RAF抑制剂），trametinib和dabrafenib联合治疗（BRAF/MEK抑制剂）有响应，但这些突变尽在上皮样胶质母细胞瘤多见，其他胶质母细胞瘤中很少见。其他潜在的靶向性突变，如NTRK融合、H3K27M突变、FGFR突变以及FGFR3-TACC3融合，在胶质母细胞瘤中均不常见。值得注意的是，端粒酶逆转录酶（TERT）启动子的突变，在高达85%的胶质母细胞瘤中被发现。

回顾性的亚组分析可能对治疗有益。例如，通过表达分析[218, 219]或MRI特征[220]定义的胶质母细胞瘤前神经元型可能对贝伐单抗治疗有益。CD95L的CpG2启动子甲基化水平较低可提高CD95抑制疗法联合再放疗的总生存率[221]。mTOR-Ser2448磷酸化可能是新诊断的缺乏MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者对mTOR抑制剂Temsirolimus加放疗响应的预测性生物标记物，PTEN丢失预测对mTOR抑制剂的使用有益[223]。mTOR抑制剂在未加筛选的患者中不会带来总体生存优势，例如在未经选择的新诊断胶质母细胞瘤的患者组中，无论MGMT状态如何使用mTOR抑制剂everolimus并没有任何益处[222]。在临床实验中，前瞻性筛选分子特征或随着实验进行评估潜在生物标志物，可能对治疗有益[224]。  

靶向DNA损伤反应（DDR）

对胶质瘤最有效的非手术治疗方法是靶向DNA损伤，主要包括放疗和细胞毒性化疗。DNA损伤剂引起的毒性损伤包括双链断裂（DSB）和单链断裂（SSBs）。将DNA损伤剂与DDR抑制剂结合将增加细胞中未修复的DSBs和SSBs，因此具有显著的化疗和放疗增敏潜力。但特定的DDR抑制剂，如PARP抑制剂，在与DNA损伤剂联合使用时会诱发骨髓抑制，这可能限制了它们与TMZ的联合使用，因此识别与胶质瘤相关的分子生物标记物将非常重要。MGMT蛋白表达缺失可能是TMZ敏感性的一个预测因子，也可能是TMZ与PARP抑制剂、ATM抑制剂和Rad3抑制剂联合治疗的重要生物标志物。

靶向肿瘤代谢

大量的数据支持肿瘤代谢是胶质瘤进展的关键决定因素。肿瘤微环境因素和癌基因突变调节胶质母细胞瘤代谢以促进生存、增殖和耐药。胶质母细胞瘤的一个经典且公认的生化适应是代谢向糖酵解的偏移[20]。PTEN诱导的Kinase1（PINK1）和己糖激酶2（HK2）[243]是参与胶质母细胞瘤代谢的调节因子，其中在临床前模型中抑制HK2和激活PINK1对胶质母细胞瘤有治疗作用。胆固醇代谢可能是某些胶质母细胞瘤的治疗靶点。在EGFR驱动的肿瘤中，对胆固醇摄取有很高的依赖性，使得胶质母细胞瘤细胞易受LXR拮抗剂的影响。

免疫治疗

胶质母细胞瘤的免疫治疗并未取得突破性进展。靶向TGF-β[252]，CSF-1R[253]和使用纳武单抗的临床实验在MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤中均未获得成功[21, 245, 254]，原因可能在于胶质母细胞瘤是一种免疫“冷”肿瘤，缺乏浸润肿瘤的效应淋巴细胞。驱动胶质母细胞瘤内在抵抗的因素包括缺乏新抗原和释放可溶性免疫抑制介质，如TGF-β、IL-10和前列腺素E2，以及产生TDO/IDO和精氨酸酶，通过代谢产物的积累抑制T细胞活性。另外还通过主动抑制抗原特异性T细胞并潜在地将其隔离在骨髓中全面抑制免疫系统。胶质母细胞瘤通过促进浸润性T细胞耗竭，招募抑制性髓系细胞和调节性T细胞诱导适应性抵抗。此外，患者经常使用的皮质类固醇也会导致免疫抑制和损害免疫治疗的效果。

某些对免疫检查点有响应的患者由于DNA修复缺陷导致肿瘤高突变，导致肿瘤存在免疫相关的突变使得肿瘤抗原容易被免疫系统识别。大约10%的患者在TMZ放化疗后复发时肿瘤可能发生超突变。在CheckMate-143研究纳武单抗治疗复发性胶质母细胞瘤中有8%的患者响应[254]。事实上，突变的免疫原性，而不仅仅是突变的数量，可能决定对免疫治疗的应答。对rindopepimut的Ⅲ期研究[204]的教训是靶点必须存在于所有肿瘤细胞中并稳定表达，或者应考虑靶向多种肿瘤抗原。目前克服内源性耐药的方法主要围绕新的抗原识别策略，通过靶向来自下一代测序和HLA配体的质谱分析的多个过度表达的突变，诱导全身和局部抗原特异性CD8反应。

克服胶质母细胞瘤适应性抵抗的方法最初主要集中在检查点分子上。这些方法没有成功有两个关键原因，一是肿瘤内T细胞严重衰竭，二是髓系来源细胞被胶质母细胞瘤再教育导致在肿瘤微环境中高度抑制。溶瘤病毒能够诱导巨噬细胞从M2转变为M1表型，增强抗原提呈并促进抗原提呈细胞迁移到局部淋巴结，可以克服这些障碍。SRS、激光消融和局部化疗等局部疗法和是克服胶质母细胞瘤适应性抵抗的潜在方法。在减瘤手术前给予新辅助抗PD-1治疗对复发性胶质母细胞瘤患者的局部免疫反应有良好的调节作用。

细胞疗法正蓬勃发展，特别是CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法。虽然一名胶质母细胞瘤的软脑膜扩散患者对用CAR-T细胞治疗有反应[263]，但迄今为止用CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的经验普遍令人失望[264, 280]。目前聚焦于开发针对多种抗原的CAR-T细胞，将它们与检查点抑制剂或常规疗法结合以帮助克服免疫抑制，并将它们直接导入肿瘤[21, 281, 282]。

病毒疗法

有关溶瘤病毒(OV)和基因治疗(GT)胶质母细胞瘤的临床实验正在进行或已经完成[266]。在大多数情况下，治疗是在手术时通过瘤内注射进行的[283]。目前有几个公开的基因治疗试验：1）在切除的复发性胶质母细胞瘤腔内注射腺病毒GT载体，该载体可传递IL-12 cDNA，其转录由口服制剂veledimex激活[262]；2）在切除的新诊断胶质母细胞瘤腔内注射腺病毒载体，该载体可传递胸腺嘧啶激酶cDNA，当受试者服用口服药物valacyclovir时，该cDNA结合放化疗可导致细胞毒性[289]；两个试验还联合免疫检查点抑制以抵消T细胞功能障碍，后一项试验也在儿童脑瘤中进行。目前在复发性胶质母细胞瘤患者中进行的溶瘤病毒试验包括：1）立体定向注射溶瘤HSV1（oHSV），传递IL-12 cDNA；2）立体定向注射oHSV，它被设计为在表达干细胞标记物nestin的胶质母细胞瘤细胞中进行更好的复制；3） 每月注射一次oHSV G47Δ[290]。也有试验用干细胞来传递溶瘤病毒：1）动脉内给药传送感染了溶瘤病毒DNX-2401的骨髓间充质干细胞；2）向新诊断胶质母细胞瘤注射能传递溶瘤病毒的神经干细胞。普遍认为溶瘤病毒和基因治疗都具有良好的耐受，且治疗后包括细胞毒性T细胞在内的免疫细胞浸润增加[291]。

2期及以后的临床实验也正在进行，主要是针对复发胶质母细胞瘤，其中包括：1）增强对流输注的编辑后的脊髓灰质炎病毒PVSRIPO[292]；2）立体定向注射溶瘤腺病毒联合派姆单抗，利用p16/RB途径和整合素表达与对胶质母细胞瘤细胞的选择性[293]；3）胶质母细胞瘤切除后行逆转录病毒腔内注射，该病毒可提供对5-氟胞嘧啶具有化学敏感性的胞嘧啶脱氨酶cDNA（TOCA511）[265, 294]。然而TOCA511的Ⅲ期试验与标准治疗相比，对复发性胶质母细胞瘤患者没有生存益处[295]；靶向肿瘤内皮的VB111的Ⅲ期试验，也未能显示与贝伐单抗联合治疗的生存益处[296, 297]。

挑战和展望

胶质母细胞瘤治疗的挑战是多方面的。新诊断胶质母细胞瘤患者参与临床实验较少，肿瘤的位置和治疗对生活质量的影响，血脑屏障与药物运送，高度的瘤间和瘤内异质性，免疫抑制和适应性抵抗，如何从分子发病机制联系临床，仍是未来期待解决的问题。

参考文献(详见原文，略）

本期作者

北京协和医学院临床八年制2016级博士生 石易鑫

北京协和医学院临床八年制2016级博士生 龙飘飘

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后