[导读] 编译整理：强子
无分子不病理-以病例解读NTRK重排间叶性肿瘤（二）
随着分子生物学研究的进展及临床应用增加，目前对间叶性肿瘤的诊断越来越多的依赖于分子检测，且相关结果对临床诊疗及预后判断具有重要意义。近日，澳大利亚新西兰QEII医疗中心病理专家Wong等人在《Pathology》杂志发表文章，从实际病例入手详细讲解了NTRK重排间叶性肿瘤的诊断问题，并提出了对这类肿瘤的检测方案。为帮助大家更好的了解这一问题，并指导临床实践，我们将该文中几个病例的形态学及免疫组化要点编译介绍如下。
简介
涉及NTRK基因的癌基因融合（oncogenic fusion）是癌症中最早的易位事件，最初报道于结直肠癌。近些年发现，多种肿瘤类型中有此基因重排。就间叶性肿瘤而言，经典的ETV6-NTRK3融合首先报道于婴儿型纤维肉瘤，很快在细胞性先天性中胚层肾瘤（cellular congenital mesoblastic nephroma）中也检出了该融合，证实二者具有组织遗传学方面的相关性。随着二代测序等技术的进展，目前认为NTRK融合可发生于众多软组织肿瘤。该组肿瘤患者年龄分布宽泛，无明显性别差异，可发生于多个部位如表浅软组织、深部软组织、骨组织、内脏器官等。鉴于该类肿瘤对于原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）抑制剂疗效很好，因此准确诊断该类肿瘤意义重大。不过，其组织学表现和免疫组化特征对于病理医师来说也极具挑战性。
病例一
患者女性，24岁，因右侧前额帽状腱膜下肿物就诊，临床考虑为脂肪瘤。手术切除，肿物大部分界清，但局灶侵入周围脂肪组织及骨骼肌。组织学检查，肿瘤富于细胞，形态为胖梭形组织细胞样，排列呈短束状及席纹状，背景为轻度纤维化的间质并有少量受压的毛细血管，混有致密淋巴-浆细胞，局部形成淋巴滤泡。梭形肿瘤细胞的细胞核呈卵圆形，有轻度多形性，染色质空泡状，核仁不明显；胞质中等量，嗜双色性。核分裂不易见，未见坏死。
图1. 病例1呈炎性肌纤维母细胞肿瘤样特征，瘤细胞为胖梭形，呈席纹状排列，背景为富于淋巴-浆细胞的间质。
免疫组化检查，梭形肿瘤细胞弥漫强阳性表达CD34、S100，但不表达SOX10。其他阴性标记有：melan-A、HMB-45、ALK1、ROS1、CD21、CD23。综合相关信息，考虑鉴别：指状突树突细胞肿瘤（interdigitating dendritic cell tumour）、炎性肌纤维母细胞肿瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤。不过，进一步免疫组化检查，pan-TRK在胞质弥漫阳性；断裂探针FISH检测证实有NTRK3基因的重排。NTRK1、ETV6、EWSR1及FUS基因均完好，未能检出与NTRK3融合的基因。本例最终诊断，非典型梭形细胞间叶性肿瘤，伴NTRK3基因重排。患者追加手术、至切缘阴性，首次切除术后6个月，无复发迹象。
图2. 病例1免疫组化，CD34（左）、S100（中）强阳性，pan-TRK（右）为胞质弥漫阳性。
病例二
患者男性，62岁，因肝脏13cm巨大囊性肿瘤而行部分肝切除，手术标本中可见一2.5cm实性结节成分。镜下检查，肿瘤细胞丰富，呈胖梭形，束状排列，间质富于淋巴细胞及浆细胞。梭形细胞的胞核呈卵圆形，有中等程度多形性，染色质粗糙，常见核内假包涵体，有小核仁；胞质中等量，嗜酸性。核分裂不多见，1个/10HPF。可见大片出血、囊性变，但未见显著肿瘤坏死。
图3. 病例2组织学表现，胖梭形细胞呈束状排列，混有淋巴细胞及浆细胞。
免疫组化检查，S100及SMA呈斑片状阳性，melan-A局灶弱阳性，H3K27me3阳性；阴性标记则有SOX10、HMB45、desmin、ALK1、ROS1、CD21、CD23、CD117。IgG4阳性浆细胞数量无异常增加，EBER原位杂交阴性。综上，初步考虑为肉瘤样恶性病变，可能为恶性黑色素瘤、或炎性肌纤维母细胞肿瘤。进一步分子检测，未见BRAF、KIT、PDGFR-A突变，SS18、EWSR1未见重排，MDM2未见扩增。追加免疫组化，pan-TRK在细胞核表现为弥漫阳性。断裂探针FISH检测证实ETV6、NTRK3均有重排；NGS检测证实了有ETV6-NTRK3的融合。最终诊断梭形细胞肉瘤，伴ETV6-NTRK3融合，形态学特征类似炎性肌纤维母细胞肿瘤。
图4. 病例2免疫组化，S100（左）局灶阳性，pan-TRK（右）为细胞核弥漫阳性。
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参考文献
Wong DD,Vargas AC,Bonar F,et al.NTRK-rearranged mesenchymal tumours: diagnostic challenges, morphological patterns and proposed testing algorithm[J].Pathology,2020.
DOI:10.1016/j.pathol.2020.02.004
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