[导读] 编译整理：强子
无分子不病理-以病例解读NTRK重排间叶性肿瘤（一）
病例三
患者女性，31岁，因子宫9cm“平滑肌瘤”脱出就诊，肿物活检，病理诊断为肉瘤后，行全子宫切除、双侧附件切除。术后检查，这一息肉状肿物发生于宫颈，细胞密度不等。富于细胞区为胖梭形细胞，呈短束状、席纹状排列，且血管周围更为显著；间质轻度纤维化，有不规则的扩张、透明样变血管。散在细胞密度较低区域，其中细胞学特征与前类似，随机散在于黏液样背景中。肿瘤大部分细胞核为卵圆形，有轻度多形性，胞质中等量、嗜酸性；但局灶多形性显著，伴显著核分裂，高达15个/10HPF；未见坏死。
图1. 病例3，形态学消息为数量不等的梭形细胞呈席纹状、轮辐状排列，局灶细胞多形性增强。
免疫组化检查，CD34弥漫强阳性，S100、EMA、claudin1、GLUT1、SMA、CD10为局灶阳性。阴性标记则有CK、ER、PR、SOX10、melan-A、HMB45、desmin、cyclin D1、CD117。病理诊断主要考虑：恶性外周神经鞘瘤、成人型纤维肉瘤、低级别纤维黏液肉瘤、恶性孤立性纤维性肿瘤。加做免疫组化，pan-TRK为局灶胞质着色；断裂探针FISH检测证实有NTRK3重排，但未能证实具体的融合基因。NTRK1、YWHAE基因无特殊。最终诊断为NTRK3重排的高级别梭形细胞肉瘤，伴恶性外周神经鞘瘤样特征。
图2. 病例3免疫组化，CD34（左）强阳性，pan-TRK呈局灶弱阳性的胞质着色。
病例四
患者女性，53岁，因左侧颈部包块2月伴声带麻痹而手术，术中见广泛浸润性肿物，围绕在左侧颈动脉、颈静脉及交感神经周围并浸润甲状腺。镜下检查肿物富于细胞，瘤细胞为胖梭形，呈束状、鱼骨状排列，间质轻度纤维化。偶见细胞密度较低区，细胞形态与前类似，杂乱分布，背景为黏液样。整个病变内均可见散在不规则、扩张的血管外皮瘤样特征血管。核分裂显著，局灶可见坏死。
图3. 病例4，形态学表现为密度不一的梭形细胞呈束状、席纹状排列，核分裂活跃，有血管外皮瘤样血管成分。
免疫组化检查，肿瘤不表达CK、S100、melan-A、CD34、caldesmon、desmin。病理诊断考虑成人型纤维肉瘤、单相型滑膜肉瘤。加做免疫组化，pan-TRK在胞质弥漫阳性；进一步加做二代测序，证实有TPM3-NTRK1融合。FISH检查未检出NTRK1重排，NTRK3及SS18基因无异常。最终诊断为成人型纤维肉瘤，伴TPM3-NTRK1融合。后期肿瘤出现复发，患者2年后去世。
病例五
患者女性，65岁，右上肺有一5.5cm结节、并伴同一肺段6mm转移灶，行楔形切除。组织学检查，两处病变均为恶性肿瘤，瘤细胞胖梭形，呈束状、鱼骨状、席纹状排列，细胞密度中等至丰富。间质轻度纤维化，有少量血管外皮瘤样薄壁血管。瘤细胞的细胞核大，中等多形性，染色质粗糙，核仁不明显，胞质中等量、嗜酸性。核分裂显著，大于20个/10HPF，有局灶坏死。
图4. 病例5，肺部病变，组织学表现为密度不等的梭形肿瘤细胞、呈束状及席纹状排列，细胞多形性显著，核分裂活跃。
免疫组化检查，SMA斑片状阳性，S100局灶阳性，SOX10、CD34阴性；其他阴性标记还有CK、TTF1、calretinin、STAT6、melan-A、HMB-45、ALK、CD117。BRAF V600E突变蛋白阴性。H3K247me3阳性。病理考虑鉴别成人型纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、单相型滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤。FISH检测证实有ETV6重排；SS18、EWSR1基因正常。二代测序证实有ETV6-NTRK3融合。免疫组化加做pan-TRK，结果为细胞核弥漫阳性。最终诊断为成人型纤维肉瘤，伴ETV6-NTRK3融合。尽管做了辅助放疗，但6个月后出现了复发，且有肝脏、肾脏、肾上腺、胰腺的转移。进行恩曲替尼（entrectinib）治疗，一个月内转移灶缩小了50%。
病例六
患者男性，51岁，因左脚第二脚趾背侧皮下及深部软组织6.5cm肿物、局灶皮肤溃疡但并未侵及骨组织而行手术。组织学检查，肿瘤细胞呈小圆形，多结节性增生；局灶细胞为梭形，并可见菊型团形成，间质数量极少。肿瘤细胞核不规则，染色质颗粒状，核仁不明显，胞质较少、淡染。核分裂大于30个/10HPF，局灶可见坏死。
图5. 病例6，肿瘤细胞呈小圆形，累及深部软组织及皮下组织；局灶可见菊型团。部分区域肿瘤细胞为梭形，细胞核异型性显著。
免疫组化检查，肿瘤细胞弥漫阳性表达CD99（细胞膜）、FLI1、NKX2.2，Syn局灶阳性；阴性标记则有CK、S100、HMB45、desmin、CD34、TdT。FISH检测证实有EWSR1重排、EWSR1-FLI1融合。SS18基因正常。最终诊断为Ewing肉瘤。患者未进行辅助治疗，但因有B细胞淋巴瘤病史而继续化疗。该诊断6年后，随访患者无复发，在一项实验室内部对两种pan-TRK抗体的验证中证实，该肿瘤对两个不同克隆的抗体均呈胞质及胞膜的强阳性。二代测序证实有MTMR2-NTRK2的融合；断裂探针FISH检测未能检出NTRK2重排。
图6. 病例6中pan-TRK免疫组化呈细胞质及细胞膜弥漫阳性着色。
小结
随着分子病理学的进展，准确识别并检测出有特殊分子遗传学异常的肿瘤，具有重要诊断及治疗意义。不过，对于本文所述NTRK重排间叶性肿瘤来说，由于其形态多变、且无特异性，因此病理医师常规识别该肿瘤极有难度；加之患者年龄分布广泛，无明显性别差异，发病部位无特殊，更是加剧了这一困难。希望本文这一组病例，有助于大家识别出NTRK重排间叶性肿瘤可能，并加做必要分子检查证实。更多细节，及作者提出的诊断策略，请参阅原文。
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参考文献
Wong DD,Vargas AC,Bonar F,et al.NTRK-rearranged mesenchymal tumours: diagnostic challenges, morphological patterns and proposed testing algorithm[J].Pathology,2020.
DOI:10.1016/j.pathol.2020.02.004
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