Ewing肉瘤及Ewing样肉瘤之辨（三）

强子华夏病理 2020-04-28 1129 评论

[导读] 编译整理：强子

六．Ewing肉瘤与Ewing样肉瘤的鉴别诊断及诊断陷阱

Ewing肉瘤及Ewing样肉瘤的鉴别诊断非常宽泛，需要考虑到：实性亚型腺泡状横纹肌肉瘤、促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、低分化圆细胞型滑膜肉瘤、小细胞骨肉瘤、恶性淋巴瘤、儿童的神经母细胞瘤、间叶性软骨肉瘤、包括Merkel细胞癌在内的神经内分泌肿瘤等。大部分情况下，结合形态学和免疫组化即可做出准确诊断，但明确相关基因融合情况才是最为准确的诊断。本文重点介绍形态学及免疫组化诊断中的要点及相关陷阱，具体基因改变方面的鉴别点请参阅原文。

如前所述，Ewing肉瘤诊断中免疫组化CD99在细胞膜弥漫、强阳性非常关键，但多种肿瘤中均可有CD99不同程度的阳性表达，如淋巴母细胞淋巴瘤、促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、EWSR1基因与非ETS家族成员融合的圆细胞肉瘤、具有CIC重排的肉瘤、低分化圆细胞型滑膜肉瘤等。大部分非Ewing肉瘤中，CD99多表现为胞质的弥漫阳性，极为罕见的情况下才有细胞膜的强阳性；但与非ETS家族成员融合的圆细胞肉瘤多有例外。总体来说，CD99细胞膜弥漫强阳性对于Ewing肉瘤敏感性极高、但特异性查，因此圆细胞肉瘤中CD99阴性则不支持Ewing肉瘤诊断。

极为罕见的情况下，Ewing肉瘤可表现为假腺泡样生长、类似腺泡状横纹肌肉瘤；相反，腺泡状横纹肌肉瘤也可呈实性生长而类似Ewing肉瘤。不过，腺泡状横纹肌肉瘤总是表达desmin，myogenin在细胞核弥漫阳性，这一点不见于Ewing肉瘤。EWSR1-PATZ1融合的肉瘤中有过myogenin阳性的报道，要注意这一诊断陷阱。疑难病例可借助分子检测，腺泡状横纹肌肉瘤一般与FOXO1基因重排有关。

如病变发生于椎旁软组织，则多半有间质的显著硬化性改变，此时Ewing肉瘤可能会与促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤混淆。还有研究指出EWSR1-PATZ1融合的肉瘤可能会伴有大量硬化性间质，并可表达肌源性标记。此时的鉴别诊断主要在于结合临床表现及免疫组化结果：促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤绝大部分发生于年轻女性、有间皮覆盖的部位，免疫组化程度不等的表达上皮性标记、肌源性标记、神经外胚层分化标记。需要注意的是，有WT1基因融合的促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤可能也会有Ewing肉瘤、非ETS家族成员融合的圆细胞肉瘤中的EWSR1基因重排，因此用断裂探针进行FISH检测的时候可能无法做出准确判读。

低分化的圆细胞型滑膜肉瘤在形态学上也会与Ewing肉瘤、Ewing样肉瘤出现显著形态学重叠。滑膜肉瘤即使在未分化亚型也多表现为细胞周围有胶原性间质沉积的特点，这是一个重要诊断线索。免疫组化表达CK、EMA、TLE1也有帮助，不过罕见亚型滑膜肉瘤诊断中，免疫组化价值有限。滑膜肉瘤有时形态学与BCOR融合肉瘤有重叠，加之二者均可出现细胞核表达BCOR，问题更是复杂化。这种情况下，证实有SYT基因重排是最为准确。

间叶性软骨肉瘤一般为双相型表现，其特点为成熟软骨岛、位于圆形（有时为梭形）未分化细胞增生背景中。该肿瘤可表达NKX2-2，而这一指标也可见于Ewing肉瘤，这可能是诊断陷阱之一，尤其小活检标本中。从分子角度来说，间叶性软骨肉瘤具有特征性的HEY1-NCOA2基因融合。

圆细胞型骨肉瘤有时也会遇到鉴别困难，不过该肿瘤一般不表达CD99（有时为弱阳性），有肿瘤性成骨，SATB2阳性，无EWSR1基因的重排。需要注意的是，免疫组化SATB2阳性对于骨肉瘤并非特异性指标，BCOR重排肉瘤中常见该指标阳性。

转移性神经母细胞瘤的特点为临床表现，多见于2岁以内的儿童；免疫组化CD99阴性，表达PHOXI2B，且并无EWSR1基因的重排。

Ewing肉瘤也可发生于皮肤，此时要注意鉴别Merkel细胞癌。Merkel细胞癌极具侵袭性，常与多瘤病毒感染有关，是皮肤的高级别神经内分泌癌。大部分情况下，该肿瘤形态学非常有特点，细胞核圆形、染色质呈典型的胡椒盐样。需要注意的是，约30%的Merkel细胞癌会表达CD99，而部分Ewing肉瘤会表达CK；这两种肿瘤均可出现神经内分泌标记阳性。Merkel细胞癌中CK20在核旁呈逗点状阳性可能很有帮助，因为目前做过这一检测的Ewing肉瘤均为阴性。

EWSR1-NFATC2重排的肉瘤可以表现为显著的上皮样形态，因此可能会与肌上皮癌出现混淆。肌上皮癌也可表现为未分化的圆细胞形态。不过，肌上皮癌总是表达CK、EMA、S100，但约20%的病例会出现INI1的细胞核表达缺失。分子遗传学方面，肌上皮癌也常见EWSR1基因重排，其相应融合基因有POU5F1、ZNF444、PBX1、PBX3、ATF1、KFL15等。

点击下载英文文献

参考文献

Sbaraglia M,Righi A,Gambarotti M, et al.Ewing sarcoma and Ewing-like tumors[J].Virchows Archiv,2020,476(1):109-119.

DOI:10.1007/s00428-019-02720-8