“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（二）

“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（三）

“诡谲多变”的乳腺小叶原位癌（四）

对于乳腺小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）而言，大部分病理医师都会相对容易的识别并诊断出其中的经典亚型。随着研究的深入，新近认识的某些亚型由于其组织学特征与导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）有某些重叠，可能会带来诊断方面的困难。尽管免疫组化E-cadherin的应用可以解决部分疑难病例，但实际工作中也会有某些局限性及陷阱。

有鉴于此，哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院病理专家Schnitt联合多位乳腺病理及乳腺外科方面的专家、根据最新版（本文中指2019年版）世界卫生组织乳腺肿瘤分类中相关建议，对LCIS的组织学亚型、免疫组化E-cadherin应用中的局限性进行了详尽介绍，并对手术标本、粗针穿刺标本中诊断的LCIS治疗及预后相关数据进行了介绍。目前相关文献已发表在《诊断病理学年鉴》（《Annals of Diagnostic Pathology》）。该文同时也代表了美国军事病理研究所（Armed Forces Institute of Pathology，AFIP）相关分册《American Registry of Pathology》的专家组意见。为帮助大家更好的了解相关内容并用于指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

LCIS的形态学表现

最新版世界卫生组织乳腺肿瘤分类中，经典型LCIS用于形容黏附性差的A型和/或B型上皮细胞在终末导管小叶单位内增生的病变。A型细胞是指细胞核均一浓染的小细胞，而B型细胞的细胞核稍大、空泡状，相互之间的大小和形态轻度不一，有小核仁。终末导管小叶单位的腺泡50%以上被这类肿瘤细胞占据的时候才满足LCIS的诊断；如不满足这一指标，则应诊断为非典型小叶增生。对于单一病灶来说，A型细胞和B型细胞可以混杂在一起，甚至单一腺泡单位也可以是混杂性增生。经典型LCIS中的瘤细胞胞质一般淡染至弱嗜酸性。大部分病例中，至少部分细胞有胞质内空泡，这些空泡内可有嗜酸性小球结构。这些空泡可以表现非常轻微，以至于需黏液染色来确定其存在；也可非常大，甚至挤压细胞核至周边而形成印戒细胞样形态。

图1. 经典型LCIS。（左）A型细胞，细胞较小，细胞核均一。（右）B型细胞，细胞核较大，且相比A型细胞而言，细胞核相互之间的大小和形态稍有差异；染色质呈空泡状，部分细胞核中可见显著的小核仁。 

免疫组化方面，，经典型LCIS的瘤细胞一般强阳性表达ER、PR，HER2无过表达，也无该基因的扩增。经典型LCIS的瘤细胞特征性的表现为E-cadherin的膜表达缺失，同时cadherin-catenin复合体中其他蛋白的表达也会有改变，如β-catenin的细胞膜表达缺失、p120 catenin在胞质（而不是胞膜）表达。

图2. （左）LCIS中，瘤细胞的细胞膜并不表达E-cadherin，周边肌上皮有阳性表达；（右）LCIS中p120 catenin在瘤细胞的胞质表达而不是胞膜表达。 

除经典型LCIS外，世界卫生组织乳腺肿瘤分类中还提出了两种重要亚型：多形性LCIS、旺炽性（florid）LCIS。其实临床工作中，对于不符合经典型LCIS特征的病变还有其他多种名称，如非经典型LCIS等，但世界卫生组织并不推荐这些名词，因为并无特异性临床指导意义；本文原作者也同意这一观点。 

多形性LCIS及旺炽性LCIS与经典型LCIS也是有某些相似之处的，如均为黏附性差的肿瘤细胞在终末导管小叶单位内呈实性增生；不同于经典型LCIS之处在于细胞核异型性的程度、和/或小叶中腺泡的膨胀程度。

多形性LCIS是指病变的细胞学特征而言，肿瘤内存在具有显著异型性的细胞核；此时部分细胞核大于淋巴细胞细胞核的四倍、和/或细胞核类似高级别DCIS中所见。部分病例中可见多核瘤细胞。部分多形性LCIS中也可出现大汗腺特征，具体表现为大量嗜酸性、颗粒状胞质，细胞核为较大圆形，有显著核仁；此前曾将这类病例称之为大汗腺型多形性LCIS、多形性LCIS伴大汗腺特征等。多形性瘤细胞累及小叶的腺泡时，常几乎完全填满整个腺泡从而使得整个腺泡显著膨胀，但也可仅为轻度膨胀甚至无增大；后者仍满足多形性LCIS的诊断，因为目前尚无多形性非典型小叶增生的概念；于此对应，目前也并无高级别非典型导管增生的概念。

图3.多形性LCIS，失黏附的肿瘤细胞呈实性增生，类似经典型LCIS；但细胞核具有显著异型性，类似高级别DCIS所见。

图4. 本例多形性LCIS中，很多肿瘤细胞胞质内有较大的黏液空泡，将细胞核挤压至周边而呈印戒样表现。同时本例也有多核的瘤细胞，这种情况可见于多形性LCIS但不见于经典型LCIS。

图5. 部分多形性LCIS会有大汗腺特征，即细胞体积较大，胞质丰富、嗜酸性、颗粒状，细胞核大而圆，有显著核仁。

图6. 本例多形性LCIS中，很多肿瘤细胞胞质内可见显著空泡，部分空泡内有较大的嗜酸性小球。原位病变时在胞质内查见显著空泡，倾向于LCIS而不倾向于DCIS；不过，腺体的结构却可以使人误认为类似DCIS。本例背景中其实伴有浸润性小叶癌成分。

图7. 多形性LCIS常伴粉刺样坏死及钙化，但并非总是如此。

旺炽性LCIS是指病变的结构特征而言。旺炽性LCIS时的细胞学特征类似经典型LCIS（即A型细胞、B型细胞、或二者混杂），但终末导管小叶单位或导管有显著扩张，形成相互融合的肿物样结构。旺炽性LCIS至少有如下两种结构之一：（1）受累终末导管小叶单位中，显著扩张的腺泡之间间质极少或缺失；（2）受累而膨胀的腺泡或导管大小方面最小应至少一个高倍视野（即一个直径最少为40-50个细胞的区域）。

图8. 旺炽性LCIS的细胞学特征类似经典型LCIS，但受累的终末导管小叶单位或导管显著扩张，低倍镜下形成相互融合的肿物样结构。

图9. 如正文所述，要诊断旺炽性LCIS需至少有如下两个结构特点之一：（左）显著扩张的导管及腺泡之间，间质成分极少或缺失；（右）扩张的导管应至少达1个高倍视野（即一个直径最少为40-50个细胞的区域）。与多形性LCIS一样，旺炽性LCIS中也常见粉刺样坏死。

图10. 伴粉刺样坏死及钙化的旺炽性LCIS。注意，右下角处有经典型LCIS，且二者的细胞学特征类似；而右下角区域也可以提醒病理医师该例可能是LCIS的某种亚型、而不是实性表现的DCIS。

多形性LCIS及旺炽性LCIS经常出现粉刺状坏死及钙化，而乳腺X线检查可检出钙化表现。不过，有粉刺状坏死并非上述两种亚型LCIS诊断所必需。部分多形性LCIS也可呈现旺炽性生长模式，这种情况下最好将其归为多形性LCIS。具有旺炽性生长模式、但细胞学异型性介于经典型和多形性之间的LCIS，可以将其称之为多形性及旺炽性混合的LCIS。

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参考文献

Schnitt SJ,Brogi E,Chen YY,et al.American registry of pathology expert opinions: The spectrum of lobular carcinoma in situ: Diagnostic features and clinical implications[J].Annals of diagnostic pathology,2020,45:151481.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151481