病理不讲理-皮肤上皮样非上皮性肿瘤概述（一）

病理不讲理-皮肤上皮样非上皮性肿瘤概述（二）

病理不讲理-皮肤上皮样非上皮性肿瘤概述（三）

病理不讲理-皮肤上皮样非上皮性肿瘤概述（四）

病理不讲理-皮肤上皮样非上皮性肿瘤概述（六）

上皮样血管肿瘤

1. 上皮样血管瘤

上皮样血管瘤也称为血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多症（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia），最常见发生于血管，多累及真皮及皮下组织，尤其耳朵周围的头颈部。临床上，高达半数病例可复发，但推测是由于病变残余、或多灶受累所致。

镜下上皮样血管瘤为境界清楚的小血管、毛细血管增生，呈分叶状，常伴较大的厚壁血管。这些小血管内衬肥胖内皮细胞，胞质中等量、嗜酸性，细胞核卵圆形或院系，空泡状，有显著核仁，总体呈上皮样表现，且常凸向血管腔而呈靴钉样表现。除形成显著面心血管表现外，内皮细胞也可呈促或小片状。病变中伴程度不等的炎症细胞浸润，一淋巴细胞、嗜酸性粒细胞为主，散在浆细胞和组织细胞；这也是其具有另一个名称的原因。

图1. 上皮样血管瘤，镜下为小血管的增生，常伴较大的厚壁血管。

图2. 上皮样血管瘤，其中的小血管衬覆内皮细胞，呈上皮样，胞质丰富、嗜酸性，有时呈片状分布（左图）；伴淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞构成的混合性炎症细胞浸润（右图）。

上皮样血管瘤一定要注意鉴别低级别的恶性血管源性肿瘤，如上皮样血管内皮瘤。二者均可累及较大血管，但上皮样血管内皮瘤一般并无形态完好的血管腔形成，且其中的内皮细胞位于特征性的玻璃样变黏液样间质中，常见胞质内空泡。对于疑难病例来说，免疫组化或荧光原位杂交检测CAMTA1，阳性结果有助于确定为上皮样血管内皮瘤。 

2. 皮肤上皮样血管瘤样结节

皮肤上皮样血管瘤样结节（cutaneous epithelioid angiomatous nodule）一般表现为中年人四肢、躯干部、头颈部的较小（<1cm）斑块或结节；但患者年龄分布宽泛，偶见表现为多结节性。

组织学上该病变的特点为真皮表浅处的界清结节，细胞为上皮样，胞质丰富、嗜酸性，排列呈弥漫片状，并伴有散在的小血管。细胞并无明显异型性，细胞核大、卵圆形、空泡状，细胞核轮廓光滑，染色质均匀边集，有显著核仁；常见核分裂，但一般较少。少数细胞可有胞质内空泡，间质稀疏，主要为相互穿插的胶原束。免疫组化方面，病变中的上皮样细胞表达血管内皮标记CD31、CD34、ERG。

图3. 皮肤上皮样血管瘤样结节，其特点为真皮表浅部位的界清结节，细胞呈弥漫片状分布。

图4. 皮肤上皮样血管瘤样结节，与上皮样血管内皮瘤一样，部分细胞有胞质内空泡，但前者有形态良好的小血管、且并无后者的透明样变黏液样间质。 

皮肤上皮样血管瘤样结节需注意鉴别上皮样血管瘤，但典型情况下后者一般管腔形成更为显著、且常有显著炎症细胞浸润、显著多小叶状表现。也正是因为皮肤上皮样血管瘤样结节和上皮样血管瘤有形态学及预后方面的相似性，因此有人提出前者可能是上皮样血管瘤的实性、表浅型亚型。和上皮样血管肉瘤的鉴别在于后者的多形性更为显著、核分裂多见（常大于10个/10个高倍视野）、边缘呈浸润性。假肌源性血管内皮瘤细胞密度低，境界欠清，其细胞的胞质更为丰富、嗜酸性更强，且有轻度的细胞异型性，同时免疫组化表达CK及FOSB。

3. 上皮样血管内皮瘤

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种低级别恶性血管源性肿瘤，常发生于中年人，但所有年龄成人均可受累。累及皮肤的时候，多是由于较深处软组织、或下方骨组织病变的累及或转移。皮肤原发的上皮样血管内皮瘤一般表现为四肢皮下组织的单发病变，常与血管相关，且可以向表浅部位侵犯、累及真皮。 

镜下，上皮样血管内皮瘤表现为密度不等的上皮样细胞，排列呈条索状、略呈分叶状，位于玻璃样变的黏液样间质内。胞质中等至丰富，弱嗜酸性，常见单个胞质内空泡；细胞核形态温和，染色质空泡状，核仁不明显，但偶见散在的细胞核增大、多形性。该肿瘤原发于皮肤时一般界清，但偶有多灶、界不清表现。表皮常见棘层增厚。

图5. 上皮样血管内皮瘤，病变境界不清，上皮样细胞呈条索状、片状、模糊小叶状，背景为玻璃样变的黏液样间质（左图）；细胞具有中等量、弱嗜酸性胞质，常见单个细胞内空泡，并无形态完好的血管。 

皮肤原发的上皮样血管内皮瘤免疫组化与骨及内脏器官者近似，均表达CD31、CD34、ERG、SMA；部分病例中可表达低分子量CK如CAM5.2，但不表达AE1/AE3、EMA。

图6. 上皮样血管内皮瘤，细胞核ERG阳性。 

遗传学方面该肿瘤约90%具有WWTR1和CAMTA1的融合，形成t(1;3)(p36;q23-25)易位。也有YAP1-TFE3融合的报道，但比例不足5%，且目前仅见于皮肤原发的上皮样血管内皮瘤。CAMTA1的融合，在免疫组化中表现为CAMTA1阳性。 

该肿瘤被认为具有中间恶性潜能，其转移率20-30%。皮肤原发上皮样血管内皮瘤非常罕见，但根据有限的报道来看，似乎其预后好于发生在深部软组织、骨、内脏器官者，大部分呈惰性行为。有研究提出根据核分裂、病变大小进行风险分层，但尚需进一步证实。 

上皮样血管内皮瘤应鉴别上皮样肉瘤、假肌源性血管内皮瘤。上皮样血管内皮瘤缺乏上皮样肉瘤时的中央坏死性肉芽肿样坏死的表现，且上皮样肉瘤免疫组化EMA、CK阳性，INI1表达缺失，CAMTA1阴性、假肌源性血管内皮瘤也表达CD31、ERG，但CK、FOSB阳性，INI1表达无缺失。 

4. 上皮样肉瘤样血管内皮瘤

上皮样肉瘤样血管内皮瘤（epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma）又称假肌源性血管内皮瘤，多见于年轻人下肢皮下组织，平均年龄30岁左右，男性多见。该肿瘤多灶性比例较高，且可以同时发生于深部及表浅软组织以及骨组织。约半数病例发生于真皮及皮下。临床常见复发，但转移者罕见，因此应将其视为低至中度恶性潜能的血管源性肿瘤。

形态学上，假肌源性血管内皮瘤一般境界不清，细胞在硬化性间质内呈片状、巢状或束状分布，免疫组化具有血管内皮分化，但形态学无明确的血管形成。尽管部分细胞可表现为上皮样、染色质空泡状，可见显著核仁，但大部分以梭形细胞为主，胞质丰富、嗜酸性。一个常见且有诊断意义的特征是存在显著中性粒细胞浸润且仅有中性粒细胞。核分裂一般非常低，中位数为1个/10个高倍视野，一般无坏死。

图7. 假肌源性血管内皮瘤，胞质丰富、嗜酸性的上皮样细胞及梭形细胞成片分布、似有束状表现。 

免疫组化方面，该肿瘤同时表达AE1/AE3和血管标记CD31、ERG，但一般不表达CD34和MNF16。尽管该肿瘤的细胞学表现有平滑肌细胞的特点，但肌源性标记如SMA、calponin、desmin、myogenin为阴性，或仅局灶弱阳性。需要注意的是，该肿瘤INI1表达无缺失，这一点有助于和上皮样肉瘤的鉴别。

图8. 假肌源性血管内皮瘤，该肿瘤同时表达AE1/AE3（左）及ERG（右）。 

该肿瘤中可见特殊的平衡易位，导致FOSB和SERPINE1的融合，因此FOSB的转录产物表达水平增加。最近已有针对FOSB的抗体，出对血管分化的敏感性和特异性较高，在假肌源性血管内皮瘤中表现为细胞核的弥漫、强阳性。

5. 上皮样血管肉瘤

上皮样血管肉瘤是血管肉瘤的亚型之一，相比无上皮样特征者而言预后更差。皮肤血管瘤相比深部软组织者而言，呈上皮样表现的比例更低。不过，上皮样血管肉瘤的确可以发生于真皮及皮下组织，应高度注意避免误诊为癌。 

上皮样血管肉瘤最常见组织学表现为上皮样细胞呈浸润性片状或结节状，胞质量少、嗜酸性，细胞核为高级别，如核大、圆形、空泡状，核仁显著，常见核分裂。相比非上皮样亚型来说，上皮样血管肉瘤的脉管形成一般较少，因此组织学上常误判为癌或恶性黑色素瘤；但肿瘤内常见出血，且这一点有助于诊断。对于有明确脉管形成的肿瘤来说，病变边缘部分更容易查见。 

免疫组化方面，CD31、ERG敏感性极高，但应避免用CD34来证实血管肉瘤的诊断，因为很多高级别血管肉瘤都不表达CD34。上皮样血管肉瘤中EMA和CK（尤其低分子量CK）至少为局灶阳性，这一点在鉴别上皮样肉瘤、癌时可能是陷阱。

图9. 上皮样血管肉瘤，细胞核大、圆形、空泡状，核仁显著，常见核分裂；排列呈浸润性片状或结节状；免疫组化弥漫阳性表达CD31及ERG（未示）。 

由于上皮样血管肉瘤的细胞核为高级别形态，因此应注意鉴别低分化癌、高级别淋巴瘤、恶性黑色素瘤等。由于上皮样血管肉瘤常为CK、EMA阳性，因此这些指标无助于和癌的鉴别。对于有显著异型性的皮肤上皮样肿瘤，应在常规的CK、CD34、S100、SMA、CD45免疫组化套餐中加做内皮标记，如CD31或ERG，结果阳性有助于排除高级别淋巴瘤及恶性黑色素瘤。

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参考文献

Carter CS, Patel RM.Cutaneous soft tissue tumors: diagnostically disorienting epithelioid tumors that are not epithelial, and other perplexing mesenchymal lesions[J].Modern pathology,2019.

DOI:10.1038/s41379-019-0387-5