本文由宁波李惠利医院陆宏娜医师翻译 ,感谢其整理翻译授权发表并与大家分享 

【前言】

关于印戒细胞癌（sig）的治疗方案，一直是我们大家心存疑惑的问题，有的医院会根据日本指南，对小于2.0 cm的印戒细胞癌行ESD治疗；有的医院可能就比较个体化。笔者就这一问题阅读了大量关于sig治疗方面的文献，试图解开这种困惑，却发现每项研究的结果也不尽相同。有些研究指出sig的淋巴结转移与大小无关，与浸润深度有关；有的研究说与宏观类型无关...总之，对于sig的治疗方法，仍然存在很大争议。事实上笔者在就职单位宁波李惠利医院就遇到过几例小于2.0 cm的IIb型纯印戒细胞癌，手术切除后均证实有明确的淋巴结转移。想来不禁让人脊背发凉，对于早期的未分化癌，其肿瘤的生物学行为依然扑朔迷离，我们所见只是冰山一角，医者只能心存敬畏。以下这篇来自韩国的研究可能难免也会有片面性，但至少其样本量是目前最大的，应当可以作为sig合理治疗策略的参考吧。

《针对黏膜内印戒细胞癌治疗策略的淋巴结转移风险预测模型》

【目的】

本研究的目的是开发一种可靠且易于使用的风险评分系统（RSS），以预测淋巴结转移（LNM）并确定内镜下黏膜下剥离术治疗黏膜内印戒细胞癌（SRCs）的可行性。

【背景】

根据早期的报道，与其他未分化的早期胃癌（EGC）相比，胃SRC的LNM较少，生存率更高 。

【方法】

我们回顾了1544例黏膜内SRC患者的数据。逐步逻辑回归分析确定了LNM的独立预测因子。风险评分基于最终的LNM预测因素，它的性能用拆分样本方法进行了内部验证。外部验证也使用了独立的数据（n=208）来对RSS的区分能力进行评估。

【结果】

LNM的总发生率为3.8％（57/1544）。三种风险因素（肿瘤≥1.7厘米，隆起型肿瘤和脉管受累）与 LNM显著相关。将这些因素合并到RSS中，记0到4的分数（肿瘤≥1.7 厘米：1分；隆起型肿瘤：1分；脉管受累：2分）。LNM预测的最佳临界值为2分（2分以上高危组），总诊断准确度为96％。在RSS的低风险和高风险组中LNM分别为2.9％和23.8%。

【结论】

RSS可能有助于预测 LNM 和评估黏膜内SRC患者行内镜下黏膜下剥离术的可行性。

一张美图概括之：黏膜内sig的治疗策略

▲图1显示：在经活检证实的SRC中，怀疑局限于黏膜层，在内镜下观察小于1.7 cm，并且在宏观上为非隆起型的那些患者可进行ESD治疗。鉴于未分化EGC的范围大小和组织学类型在ESD前后的差异相对较大，对于进行ESD的患者，应检查其最终病理。并根据最终病理评估所得的风险评分来制定患者的治疗方案。如果患者的总分为0分，则建议定期随访。但是，如果总分≥2分时，毫无疑问，患者应行胃切除＋淋巴结清扫术。总分为1分的患者有模棱两可的适应症，应进行额外的手术；但是，对于那些由于并发疾病或老年而生理状况较差的患者，应选择更适合的治疗方法。

以下是本文更为详尽的资料，

有兴趣的同学可以继续阅读，

没兴趣的同学把美图多看几眼亦可。

【方法】

研究人群

研究人员收集了从2002年1月至2013年12月在三星医疗中心被诊断患有SRC，并行全胃或远端胃切除术及D2淋巴结清扫术的患者的数据，包括位置和肿瘤宏观类型。在排除具有混合组织学的肿瘤后，确定有2192例患者患有单纯的印戒细胞型T1型（肿瘤浸润局限于黏膜或黏膜下层）胃癌，其中1544例患者为T1a型（黏膜内）SRC。为了进行外部验证，我们收集了3052例从2007年至2013年间在Seoul National University Bundang Hospital被诊断为SRC并行全胃或远端胃切除术及D2淋巴结清扫术的患者的数据。在排除具有混合组织学的肿瘤后，确定有437例是单纯印戒细胞型T1型胃癌，其中 208例是T1a型 SRC。使用世界卫生组织的肿瘤分类对肿瘤进行组织学分类。

临床结果分析

临床和病理变量包括患者的性别、年龄、胃癌手术史或内镜切除术史，肿瘤多样性、肿瘤位置、总体外观、大小、深度，切除的淋巴结数目，淋巴管-血管受累（LVI）和 是否有LNM的存在。在这项研究中，癌被分为以下四种宏观类型：隆起型（I，IIa，I+IIa，IIa+IIb），平坦型（IIb），凹陷型（IIc，IIc+III）和混合型（其他）。将最大直径记录为肿瘤大小。浸润深度分为固有层和黏膜肌层两层。当明显由内皮细胞组成的空间中发现肿瘤栓子时，认为该肿瘤为LVI阳性。将淋巴结切成两片，检查切面以确定每个淋巴结的状态。使用HE染色确定LNM。分期是根据美国癌症分期联合委员会手册（第 7 版）进行的。

【结果】

研究人群的特征

研究人群包括771名男性和773名女性；男女比例为 1∶1；在1544例患者中，有57 例（3.8％）有LNM。诊断时的平均年龄为50.2岁（标准差[SD]=11.2）（范围=21~85 岁）。比较了有无LNM 的黏膜内SRC患者的人口统计学和临床病理特征（表 1）。研究人群分为实验组的772名患者和测试组的772名患者。除肿瘤大小外，两组患者的特征均平衡良好。在外部验证组中，男女比例为1.2∶1，诊断时的平均年龄为52.5（SD=11.5），LNM发生率为5.8％（12 例）。在实验组数据和用于外部验证的独立数据之间，年龄、宏观类型、浸润深度和切除的淋巴结数量的分布存在显著差异。

根据ROC分析，第30个百分位肿瘤尺寸（1.7厘米）显示出最高的AUC（0.678；95％置信区间[CI]，0.619~0.736）。因此，将肿瘤分为≥1.7 cm和<1.7 cm两个组。与LNM阴性组相比，LNM 阳性组的患者从宏观上看，肿瘤为隆起型（1.3％ vs. 7％；P=0.014），肿瘤大小≥1.7 cm（69.7％ vs. 89.5％；P <0.001）和脉管浸润（LVI）（0.7％ vs. 15.8％；P < 0.001）。关于年龄、性别、手术史或胃癌的内镜切除史，肿瘤多样性，肿瘤位置以及浸润深度，两组之间无显著差异。检查的平均淋巴结数目，LNM 阴性组为39.11（SD=13.92），LNM 阳性组为42.75（SD=14.81）， 这一差异在单变量分析中具有临界意义（P=0.053），但在多变量分析中则无统计学意义（P=0.113）。在57个LNM阳性中，N1（1~2个淋巴结阳性），N2（3~6个淋巴结阳性）和 N3（≥7 个淋巴结阳性）的患者分别为41例（71.9％），12例（21.1％）和 4例（7.0％）。

淋巴结转移风险模型的推导

多元逻辑回归分析确定，LNM 的独立预测因子是从宏观上呈隆起型的肿瘤（OR=5.003；95％CI ，1.500~16.682；P=0.009），肿瘤大小为≥1.7 厘米（OR=25.448; 95％CI，1.431~8.109; P=0.006），并且LVI呈阳性（OR=25.448；95％CI，9.58~67.61；P<0.001）。推导模型的 ROC曲线下面积为 0.70（95％CI，0.6273~0.772)。通过将拟合逻辑回归模型的回归估计值除以0.8（表 2）

将风险评分分配给每个预测变量。LVI的存在被视为2 分，而肿瘤大小≥1.7 cm 或宏观上呈隆起型的肿瘤分别被视为1分。最终评分范围为0到4分。我们通过结合 LVI，肿瘤大小和宏观类型的评分来评估LNM发生率（表 3）

由于LVI被确定为LNM的最重要风险因素，根据是否存在LVI将患者分为两组。在每组中，通过细分肿瘤大小和宏观类型来观察LNM发生率。1525名没有LVI的患者中，当肿瘤大小>1.7cm时，LNM发生率从1.1％增加到3.7％。此外，当肿瘤在宏观上是隆起型时，LNM 率从3.7％增加到22.2％。当19例 LVI患者的肿瘤大小> 1.7 cm时，LNM发生率从 33.3％增加到 53.3％（表 4）

风险评分系统的最佳阈值

RSS上LNM 的最佳分界点为至少2分，这是基于具有逻辑回归的ROC曲线分析得出的。因此，将患者分为2组，分值<2 分的即低风险LNM组；分值至少为2分的即高危LNM组；总体诊断准确性为96%.在RSS 的低风险和高风险组中，发现LNM分别为2.9％（44/1507）和23.8％（13/37）。使用2分之歌分界值，RSS的敏感性，特异性，阳性预测值（PPV），阴性预测值（NPV），整体准确性分别为23％（95％CI，0.12~0.33），98％（95％CI，0.98~0.99），35％（95％CI，0.21~0.50），97％（95％CI，0.97~0.97）和 96％（95％CI，0.95~0.96）。

风险评分系统的验证

在内部验证过程中，将来自试验组的拟合模型应用于测试组，用来提供ROC-AUC的估计值 ，该值显著大于0.5（P=0.001）。因此，我们开发的RSS是有效的，并且使用所有数据分析了RSS的性能。通过将来自试验组的拟合连续风险评分应用于实验组和内部验证组，并将表3的离散风险评分应用于外部验证组而生成的ROC曲线显示出中等至良好的鉴别力（AUC=1.68用于内部验证组；AUC=0.69用于外部验证组）。

【讨论】

在这项研究中，我们开发了一种RSS来预测黏膜内SRC的淋巴结转移风险，以指导个体治疗方案。尽管许多研究报道，早期SRC的淋巴结转移（LNM）发生率较低，并建议内镜下切除黏膜内SRC是安全的，但目前ESD仍是一个有争议的治疗方案。ESD已被许多机构用来治疗早期SRC。然而，尚无专门针对早期SRC患者进行ESD的指南，也没有证据支持早期SRC进行ESD治疗的肿瘤学安全性。

据报道，黏膜内（T1a）SRC中LNM的发生率在1.6％~6.3％之间。多项研究表明，在某些情况下，LNM的发生率可低至0，许多研究者提出ESD可替代胃切除术。有2篇文章的作者指出，当肿瘤位于黏膜内（<2 cm）且没有LVI时，SRC与LNM 无关。同样地，Park等人报道指出，当肿瘤大小<25 mm，肿瘤限于SM2 层，而且没有LVI时，SRC型EGC与LNM不相关。另外两篇文章报道，当肿瘤为黏膜内，肿瘤<15 mm，没有LVI时，就没有LNM。另外，其他研究发现在早期SRC和非SRC之间没有显著差异。相反，Kim等报道说，与其他黏膜内胃癌相比，黏膜内SRC存在更高的LNM风险，并且不应考虑在内镜下切除黏膜内SRC。

既往研究通常根据从相对较少的患者那里获得的手术切除标本的病理学信息，比较了SRC的早期病例，包括浸润至黏膜下层的病例，并且他们倾向于关注与早期SRC相关的LNM危险因素。这些局限性使得很难确定是否可以在内镜下对黏膜内SRC进行充分的肿瘤切除。鉴于内镜切除黏膜内SRC变得越来越普遍，需要对LNM风险低的患者进行分层和选择，但是迄今为止尚未对这些患者进行详细分析。因此，我们已经开发出一种系统的方法来聚集不同的风险因素。据我们所知，本研究收集了最多的黏膜内SRC患者，LNM发生率为3.8％。我们发现，结合了肿瘤大小，肿瘤的宏观类型和LVI的模型可预测黏膜内SRC的LNM。关于肿瘤的大小，用ROC-AUC分析来定义1.7 cm为最佳临界值，而之前的研究中使用的是1.5 cm、2.0 cm或 2.5 cm。该预测模型显示出良好的鉴别能力。因此，根据这个新开发的RSS，在449例总风险评分为0分的患者中，只有5例（1.1％）有LNM，在1058例总风险评分为1分的患者中，只有39例（3.7％）患有LNM。。在总风险评分为> 2分（高危组）的37例患者中，有 13例患者（35.1％）有 LNM。尽管我们的模型灵敏性（23％）和 PPV（35％）较低，但特异性（98％），NPV（97％）和总体诊断准确性（96％）很高。因此，该模型对于识别LNM风险低且可以接受ESD的患者特别有用。

我们为黏膜内SRC开发了一种RSS，它可以首次预测LNM的风险。此外，根据这项研究的结果，还开发了一种用于治疗黏膜内SRC的策略（图 3）。在经活检证实的SRC中，怀疑局限于黏膜层，在内镜下观察小于1.7 cm，并且在宏观上为非隆起型的那些患者可进行ESD治疗。鉴于未分化EGC的范围大小和组织学类型在ESD前后的差异相对较大，对于进行ESD的患者，应检查其最终病理。并根据最终病理评估所得的风险评分来制定患者的治疗方案。如果患者的总分为0分，则建议定期随访。但是，如果总分≥2分时，毫无疑问，患者应行胃切除＋淋巴结清扫术。总分为1分的患者有模棱两可的适应证，应进行额外的手术；但是，对于那些由于并发疾病或老年而生理状况较差的患者，应选择更适合的治疗方法。

图2 用于印戒细胞型黏膜内胃癌进行内镜下或手术治疗的策略

由于仅使用常规HE染色难以诊断淋巴结微转移，因此本研究受到了限制。分子方法，包括免疫组织化学和逆转录-聚合酶链反应，对于准确诊断至关重要。由于对SRC中淋巴结微转移的发生率或临床意义了解甚少，因此，不考虑淋巴结微转移而对患者进行ESD，可能会影响预后。未来，进行微创手术患者淋巴结微转移状态的研究可能会降低肿瘤风险。

总之，在这项研究中，我们详细介绍了基于肿瘤大小，宏观类型和 LVI的风险预测模型，用于预测黏膜内SRC中的LNM。由于尚无明确的标准来确定具有低LNM风险的黏膜内SRC患者，因此该RSS在临床实践中可能有用，因为它可以更准确地选择那些可以进行ESD替代手术的患者。我们认为，需要进行长期随访评估的前瞻性研究来评估复发和转移率。

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作者：扫地僧一听   来源：扫地僧一听