小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（二）

小细胞，大作用-细胞学判读甲状腺乳头状癌亚型（三）

众所周知，甲状腺癌中最为多见的是甲状腺乳头状癌；对甲状腺乳头状癌来说，又可以分为多种组织学亚型，且其中某些亚型更具侵袭性、临床预后差。也正是因为具有明确的临床意义，因此如细胞学标本中可以作出亚型判断，则对于治疗方案的确定十分关键。有鉴于此，葡萄牙波尔图大学（University of Porto）细胞病理专家Canberk等提出了一项甲状腺乳头状癌亚型细胞病理诊断的实用性方案，相关文章已发表于《Acta Cytologica》杂志。为帮助大家了解这一方案，并在实践中检验其效果，我们将该文要点编译介绍如下。 

一．概述

甲状腺乳头状癌约占甲状腺癌的85%以上。尽管大部分甲状腺乳头状癌临床生物学行为惰性，患者可以长期生存，但某些亚型也会出现侵袭性行为，因此临床预后较差。2015年版美国甲状腺学会分化型甲状腺癌治疗指南中强烈建议识别并报告出具有侵袭性行为的甲状腺乳头状癌组织学亚型。

当然，还需要注意的是：尽管形态学亚型对于预后有很重要的意义，但这一点并不是唯一因素，如肿瘤大小、淋巴结转移情况、有无腺外侵犯等也具有显著临床意义。 

目前对于甲状腺乳头状癌的亚型描述已有十余种，但并非所有亚型都被世界卫生组织专著所收录。根据包膜情况、生长方式、间质特征、细胞主要形态，可将甲状腺乳头状癌分为如下主要几种亚型，详见表1。

组织学中关于甲状腺乳头状癌亚型的特点等已有大量著述，但细胞学方面大家仍认识有所欠缺。造成这一结果的原因众多，最关键的可能是由于各种原因、导致细胞学所做的甲状腺乳头状癌亚型鉴别并不可靠。

细针穿刺标本中对甲状腺乳头状癌进行亚型判断，至少会遇到下述几项困难：（1）甲状腺乳头状癌各亚型之间具有某些特征的重叠；（2）细针穿刺所得标本可能缺乏结构特征；（3）细针穿刺标本中，细胞数量较少，无法做出亚型识别；（4）由于某些亚型少见，细胞病理医师、乃至组织学病理医师缺乏相关经验；（5）对部分亚型来说，缺乏前瞻性研究，因此遇到这类病变并无足够的“警惕性”；（6）由于工作繁忙，细胞病理医师、乃至组织学病理医师对亚型方面的问题“视而不见”（甚至部分组织学病理报告中也未进行相关亚型的识别和报告）。

也正是因为上述背景及相关问题，本文原作者提出了一项甲状腺乳头状癌亚型细胞病理诊断的实用性方案，并对某些亚型的特点及鉴别诊断做了详细阐述。需要说明的是，该方案主要用于传统的涂片，这也是目前世界范围内应用最广的方法。液基细胞学虽然有某些优势，比如相关前处理标准化、非诊断性物质数量减少、制片更加方便等；但相应的处理也会带来某些问题，比如液基制片中很少有关于结构及细胞核细节的描述（高细胞亚型和靴钉样亚型甲状腺乳头状癌除外），而这些则是细胞学中做出亚型诊断的关键之处。

二．细针穿刺标本中对甲状腺乳头状癌进行亚型判读的实用方案

其实，即使对于富有经验的细胞病理医师来说，在细针穿刺标本中做出甲状腺乳头状癌亚型识别有时也很困难。为简化起见，本文原作者提出了一个实用方案。 

首先，对细胞学中可疑乳头状癌的病变根据细胞是否有嗜酸性表现分为两类：嗜酸性、非嗜酸性。细胞嗜酸性的情况下，常见侵袭性弱的病变包括嗜酸性亚型乳头状癌、Walthin样亚型乳头状癌，常见侵袭性强的病变则有高细胞亚型乳头状癌、靴钉状亚型乳头状癌；细胞非嗜酸性情况下，常见侵袭性弱的病变包括经典型乳头状癌、滤泡亚型乳头状癌、巨滤泡亚型乳头状癌，常见侵袭性强的病变包括柱状细胞亚型乳头状癌、弥漫硬化亚型乳头状癌、实性亚型乳头状癌、筛状-桑葚状亚型乳头状癌。

图1. 细针穿刺标本中甲状腺乳头状癌亚型判读实用分类方案

确定细胞是否有嗜酸性表现后，综合细胞形态、相应结构表现、乃至间质表现等，做出进一步判断。

图2. 甲状腺乳头状癌细胞学具有嗜酸性表现时亚型判定流程图。

图2详解：

1. 细胞具有嗜酸性表现时，考虑具有嗜酸性形态学表现的甲状腺乳头状癌；根据是否具有广泛的甲状腺乳头状癌核特征性来区分侵袭性强的亚型、侵袭性弱的亚型。

2.仔细评估瘤细胞形态差异是否显著、有无拖尾的细胞、有无泪滴状细胞；核内假包涵体是否多见；是否所有细胞核内均有多个核内假包涵体表现；瘤细胞是否呈多空泡状表现。如甲状腺乳头状癌核特征性并不广泛，则应考虑嗜酸性亚型乳头状癌。

3.如甲状腺乳头状癌核特征性广泛存在，则应考虑高细胞亚型乳头状癌、靴钉状亚型乳头状癌、Warthin样亚型乳头状癌。这一步中，Warthin样亚型乳头状癌与其他各类的鉴别非常关键，因为该亚型生物学行为相对惰性。鉴别要点在于该亚型有显著的淋巴细胞浸润。

4.第3步排除Warthin样亚型乳头状癌后，如肿瘤有微乳头状结构、囊性成分，则考虑为靴钉状亚型乳头状癌；如无这些表现，则考虑高细胞亚型乳头状癌。

图3. 甲状腺乳头状癌细胞学无嗜酸性表现时亚型判定流程图。

图3详解：

1.细胞无嗜酸性表现时，考虑无嗜酸性形态学表现的甲状腺乳头状癌；根据其中主要的生长方式，来区分侵袭性强的亚型、侵袭性弱的亚型；另外需要注意：对于细针穿刺细胞学来说，实性亚型乳头状癌是排除性诊断；该亚型一方面可能会过诊断为低分化甲状腺癌，另一方面可能会诊断为滤泡亚型乳头状癌（诊断不足）。

2.在第1步的基础上，如果肿瘤以滤泡结构为主，则需考虑以下可能：（1）巨滤泡为主，且有大量胶质、无明显微滤泡，则考虑为巨滤泡亚型乳头状癌；（2）微滤泡为主，要注意甲状腺乳头状癌核特征性是否充分，以排除伴乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤；（3）浸润性滤泡亚型乳头状癌和广泛浸润性滤泡亚型乳头状癌，二者在细针穿刺细胞学标本中鉴别几乎不太可能；

3.在第1步的基础上，如果不是以滤泡结构为主，则有如下几种可能：（1）甲状腺乳头状癌的细胞核特征明确，如有桑葚体，则考虑筛状-桑葚亚型乳头状癌；如有大量砂粒体及鳞化区域，则考虑弥漫硬化亚型乳头状癌；（2）甲状腺乳头状癌的细胞核特征并不那么显著，则考虑柱状细胞亚型乳头状癌，并注意有无假复层结构。

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参考文献

Canberk S,Montezuma D,Ince U,et al.Variants of Papillary Thyroid Carcinoma: An Algorithmic Cytomorphology-Based Approach to Cytology Specimens[J].Acta cytologica,2019:1-11.

DOI:10.1159/000503576