宫颈胃型腺癌的“千姿百态”（一）

宫颈胃型腺癌的“千姿百态”（二）

宫颈胃型腺癌的免疫组化

宫颈胃型腺癌免疫组化中特征性表达胃型黏液标记MUC6、HIK1083；遗憾的是，HIK1083并未常规用于诊断，而MUC6则并不完全特异。Kojima等人报道，HIK1083及MUC6在宫颈胃型腺癌的阳性率分别为75%、31%；相比之下，二者在普通型腺癌中的阳性率仅为10%。关于MUC6在宫颈胃型腺癌中的阳性率报道不一，最高者达80%；宫颈良性上皮中HIK1083及MUC6中的阳性率分别为2%、8%。 

与宫颈普通型腺癌一样，胃型腺癌一般不表达ER、PR，但曾有过ER局灶弱阳性的报道；胞质CEA阳性。由于HPV阴性，因此p16染色阴性是其特征之一。最近有报道称罕见情况下p16表现为弥漫、强阳性，这一点可能会造成和普通型宫颈腺癌的鉴别困难。

图16. （A）典型宫颈胃型腺癌；（B）同一肿瘤，免疫组化p16弥漫、强阳性，这一表现在这一肿瘤类型中并不常见。 

其他免疫组化标记方面，据报道PAX8的阳性率为68-88%，CK7、CK20、CDX2的阳性率分别为100%、50%、51%。目前报道中的宫颈胃型腺癌病例约半数会有p53的突变型表达，即弥漫阳性或全阴性。需要注意的是，宫颈胃型腺癌一般会表达透明细胞癌的相关标记，如HNF-1β、Napsin A。还有报道称宫颈胃型腺癌不表达PAX2。

宫颈腺体小叶状增生的免疫组化标记与胃型腺癌标记极为近似，即MUC6、HIK1083阳性而激素受体阴性。不过，与胃型腺癌不同的是，宫颈腺体小叶状增生一般表达PAX2，且目前报道中的病例称p53为野生型表达。

宫颈胃型腺癌的鉴别诊断

由于宫颈胃型腺癌可以表现出前述诸多形态学特征，因此实际工作中需注意鉴别很多良性及恶性病变。首先，微偏腺癌必须注意和宫颈腺体小叶状增生、深部的纳氏囊肿、宫颈腺体弥漫性层状增生（diffuse laminar endocervical glandular hyperplasia）、宫颈管处腺肌瘤鉴别。微偏腺癌免疫组化不表达ER、PR，可与前述大部分良性病变鉴别开来，但宫颈腺体小叶状增生除外：微偏腺癌的腺体结构上一般具有异常表现，且在宫颈的位置较深；宫颈腺体小叶状增生还保持有良好的小叶状结构，细胞学具有轻度异型性；微偏腺癌至少局灶会有明确的恶性特点（细胞核重度异型性、或对间质有破坏性浸润）。对于无法明确的病例，三项免疫组化的组合有助于判定：SMA、p53、PAX2。微偏腺癌中，紧邻浸润性腺体的间质细胞SMA阳性，表明具有促纤维结缔组织增生性反应，而宫颈腺体小叶状增生的间质SMA阴性；此外，半数宫颈微偏腺癌p53为突变型着色（即弥漫阳性或全阴性），而宫颈腺体小叶状增生p53为野生型。有一项报道称，所有的宫颈腺体小叶状增生均为PAX2阳性，而微偏腺癌为阴性。

图17. 宫颈胃型腺癌浸润性腺体周围的间质细胞免疫组化表达SMA（红色箭头所示），而宫颈腺体小叶状增生周边的间质细胞则并不表达（黑色箭头所示）。 

就恶性病变而言，宫颈胃型腺癌有时可能很难与普通型宫颈腺癌鉴别，尤其肿瘤性腺体呈拉长表现、细胞核复层时。目前所用分类方案将宫颈腺癌分为HPV相关、HPV无关两类，HPV相关者低倍镜下即容易查见核分裂及凋亡。虽然胃型腺癌并非没有核分裂及凋亡，但并不像普通型腺癌那么容易查见。此外，查见前驱病变也有助于诊断：普通型宫颈腺癌可见伴有原位腺癌、鳞状上皮高级别上皮内病变，而胃型腺癌可见伴有宫颈腺体小叶状增生、或原位胃型腺癌；当然，并非一定可以查见前驱病变。需要注意的是，鳞状上皮高级别上皮内病变、宫颈胃型腺癌并非相互排斥。 

免疫组化方面，据报道宫颈普通型腺癌中p16的阳性率为81%，因此p16阴性则倾向于胃型腺癌分化。HIK1083阳性、HPV阴性也支持胃型腺癌分化。对于形态学符合胃型腺癌、而免疫组化p16弥漫阳性的病例，应选择敏感的HPV检测方法、仅对肿瘤组织进行检测，结果阴性则证实为胃型分化。最近还有文章对混有普通型腺癌、胃型腺癌特征的肿瘤进行了研究，据说可以通过特殊染色将两种肿瘤成分区分开来，因此目前还没有普通型-胃型混合腺癌这一概念。 

具有杯状细胞的腺癌也可进一步分为肠型腺癌、胃型腺癌：肠型腺癌可伴有原位腺癌及鳞状上皮高级别上皮内病变、免疫组化p16弥漫阳性、HPV检测阳性。 

另一种容易和宫颈胃型腺癌混淆的肿瘤是透明细胞癌，而后者也可以有多种表现形式：结构上可以呈管状-囊性、乳头状、实性，细胞学可以表现为立方状或扁平。宫颈透明细胞癌很少呈高柱状，免疫组化78%的病例表达HNF-1β，100%的病例表达Napsin A；据报道，100%的病例p16会局灶至弥漫阳性、但HPV检测却为阴性，具体机制尚不清楚。宫颈胃型腺癌也可表现为管状-囊性、乳头状结构，但并无实性生长，且腺体内衬细胞一般为高柱状。就免疫组化标记物来说，宫颈胃型腺癌可表达透明细胞标记物HNF-1β、Napsin A，因此这两项指标无助于鉴别；不过，与宫颈胃型腺癌不同，透明细胞癌并不表达CEA，且p16阳性。 

宫颈胃型腺癌累及宫颈下段、并出现嗜酸性胞质和/或微囊性、拉长状、碎片样浸润时，可能很难与子宫内膜样腺癌鉴别。这种情况下，免疫组化ER、PR阳性支持子宫内膜样癌的诊断，免疫组化检测DNA错配修复蛋白阴性也支持微卫星不稳定子宫内膜样癌的诊断。 

如肿瘤胞质稀少、嗜酸性，细胞核具有显著异型性，还应注意鉴别浆液性癌。与宫颈胃型腺癌相反，浆液性癌免疫组化p16弥漫强阳性，但也与HPV无关。如肿瘤具有黏液外渗、腹腔内播散，则要考虑到胃肠道癌、或胰胆管癌转移的课鞥，此时免疫组化PAX8阳性则倾向于宫颈原发腺癌；不过，并非所有的宫颈胃型腺癌均为PAX8阳性，因此如果结果为阴性，还需结合临床影像学等检查。 

总之，宫颈胃型腺癌形态学表现宽泛，可自分化极好、类似良性病变直至分化较差、仅凭形态学难以确定肿瘤起源和类型。其细胞学特点为胞质透明、嗜酸性和/或泡沫样，含有胃型黏液，但形态学和胰胆管处腺癌极为相似。该肿瘤侵袭性强，对化疗耐药，与HPV无关，病理上相对难以识别，尤其是不熟悉相关形态学表现的情况下。生殖道腺癌表现出不寻常形态学、和/或表现出意料之外免疫组化结果的时候，应注意鉴别宫颈胃型腺癌。

全文完

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参考文献

Pirog EC,Park KJ,Kiyokawa T,et al.Gastric-type Adenocarcinoma of the Cervix: Tumor With Wide Range of Histologic Appearances[J].Advances in anatomic pathology,2019,26(1):1-12.

DOI:10.1097/PAP.0000000000000216