尿路上皮癌具有多种不同分化方向及众多形态学亚型，某些是最近才描述的。就尿路上皮癌亚型来说，部分具有重要的预后及治疗意义，而部分则是仅凭形态学而区分、其意义更多的在于诊断及鉴别诊断。就后者来说，“大巢状亚型的尿路上皮癌”因具有内翻状生长方式、且细胞学形态温和，因此非常容易误判为伴内翻性生长的良性、或非浸润性尿路上皮癌。近日，《Annals of Diagnostic Pathology》杂志刊发了土耳其病理专家Hacıhasanoğlu等人对22例大巢状亚型尿路上皮癌的临床病理分析研究。为帮助大家更好的认识这一亚型，我们将该文要点编译介绍如下。

前言

尿路上皮癌中内翻性生长的重要意义早已得到了认识，不过，“大巢状亚型尿路上皮癌”这一名词则是2011年才由Cox和Epstein提出的，并且2016年版世界卫生组织泌尿系统肿瘤分类中将其纳入了尿路上皮癌的亚型之一。Cox和Epstein将该亚型描述为：伴内翻性生长的乳头状尿路上皮癌，其特点为在黏膜固有层或固有肌层形成大的圆形细胞巢，细胞形态与表面乳头状成分一致。这种亚型的癌既有巢状亚型尿路上皮癌的特征，又有伴内翻性生长乳头状尿路上皮癌的特征。按照2016年版世界卫生组织分类，包括大巢状亚型在内的巢状亚型尿路上皮癌细胞形态学温和，但却属于浸润性癌。也正是由于其细胞形态学温和、却表现为这种特殊的浸润方式，因此需要高度关注以避免误诊误判，尤其经尿道切除标本中更是避免误判其浸润性。

研究内容

检索作者所在单位2008-2017年间诊断为尿路上皮癌的经尿道切除病例，总计1980例。对蜡块重新切片，HE染色切片复阅，检出其中大巢状亚型病例；同时收集相关临床数据供进一步分析。

研究结果

1980例经尿道切除尿路上皮癌标本中，总计检出22例大巢状亚型病例；其中8例来自会诊病例，因此该亚型的检出率为0.7%（14/1972）。患者年龄37-84岁，平均69.9岁，男性患者占82%。肿瘤大小1-9cm不等，平均4.9cm。

组织学表现方面，所有病例中均可见非浸润性尿路上皮癌成分，其中低级别10例，高级别1例，高级别、低级别均存在者15例。临床分期方面，有5例为pT1期，16例为pT2期；1例经蜡块重切后仍未见浸润性成分，当然该例也未见固有肌层成分，但后续随访中出现了肺转移。

所有病例中的浸润性成分均含有中等大小的巢状结构。其中17例（77%）为纯粹的大巢状亚型尿路上皮癌；2例局灶具有较小的浸润性细胞巢（即巢状亚型尿路上皮癌），其中的小巢状结构所占比例分别为5%、20%；剩余3例局灶具有经典的浸润性尿路上皮癌，这种病灶所占比例为5-50%不等。

图1. 大巢状尿路上皮癌。（A）内生性、非浸润性生长；（B）浸润性细胞巢界限清楚，细胞形态温和、单一，无间质反应；肿瘤与间质分界不规则，或间质可见淋巴细胞浸润；（C）肌束间可见浸润性的大细胞巢及淋巴细胞浸润；（D）较大浸润细胞巢之间可见经典尿路上皮癌区域和中等大小细胞巢。

有19个病例中，肿瘤与间质的分界不规则，其余3例的浸润性细胞巢轮廓光滑。出现纤维间质反应及间质淋巴细胞浸润的病例数分别为19例、21例。有16例在中等大小肿瘤巢与间质交界处出现了显著的小巢状“出芽”，这一特点最常见于肿瘤与间质分界不规则、间质伴淋巴细胞浸润的病例中。这16个病例中有12例为纯粹的大巢状亚型尿路上皮癌，3例伴有经典型尿路上皮癌，1例伴有巢状亚型尿路上皮癌。不过，位于间质交界处的小细胞巢与较大细胞巢并未完全分离，而是仍依附于肿瘤主体的中等大小细胞巢。

图2. 大巢状尿路上皮癌。（A）大巢状尿路上皮癌的浸润灶前缘可见出芽，肿瘤与间质分界不规则，并有显著淋巴细胞浸润；（B）大巢状结构的推挤性浸润，伴出芽，肿瘤与间质分界不规则，伴显著淋巴细胞浸润及间质反应。

有2个病例可见脉管浸润，5个病例可见坏死。细胞学上，所有病例癌巢内的尿路上皮细胞形态温和，细胞核均一、空泡状，可见小而不明显的核仁。出现转移的患者自转移灶处活检，也可见类似形态的中等至大细胞巢结构，且细胞形态学表现温和。

图3. 大巢状尿路上皮癌。左侧为肌束间浸润的大细胞巢，但肿瘤细胞的形态学表现温和；右侧为脉管浸润。

有18个病例具有随访数据，随访时间10-98个月不等，平均为59个月。有3个病例具有肺转移，其中一例是在膀胱肿瘤发现之前就出现了咯血、肺部转移灶；还有一例如前所述，经尿道切除标本中虽经连续切片也未见浸润性病变，因此当时报告为pTa；不过，该病例当时的标本中并未见固有肌层。第三个肺转移患者经尿道切除标本中当时病理分期为pT2。

有一个病例具有骨转移，是在诊断为pT2期尿路上皮癌10年后才出现的。有人可能会认为间隔时间如此之长，是不是出现了新的原发肿瘤；但经咨询临床医师得知，患者已经过全面检查，未见新的肿瘤病灶。所有22例患者中，仅这一例出现骨转移者死于该病，是在确诊转移56个月后去世的。

图4. 大巢状尿路上皮癌。（A）淋巴结转移灶内的大巢状表现；（B）骨转移灶；（C）肺转移灶；（D）肺部病灶细胞学表现，细胞形态温和。

小结

大巢状亚型尿路上皮癌是2016年版世界卫生组织分类中新加入的亚型，其特点为伴内翻性生长、在黏膜固有层和固有肌层表现为较大圆形癌巢，且细胞形态与表面成分一致。其细胞学形态非常温和，但临床表现多为进展期，转移性病变也并不少见。由于其内翻性生长的表现，因此诊断中很有挑战性，尤其无固有肌层的活检标本中更是如此。

也正是因为该亚型肿瘤细胞学形态为低级别，但却极易侵犯固有肌层并出现转移，因此临床实践中必须牢记在心，尤其经尿道切除标本中更是要仔细研判，不要因其细胞形态学温和、内翻性生长而误诊。遇到病变体积较大、组织学有提示浸润表现的情况，更是要考虑到这一亚型的可能；后者具体如肿瘤与间质交界处不规则、出现纤维间质反应、间质有淋巴细胞浸润、癌巢边缘有出芽等情况。如组织病理学检查考虑为大巢状亚型尿路上皮癌，而经尿道切除标本中未见固有肌层时，应考虑再次手术。

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参考文献

Hacıhasanoğlu E.Large nested urothelial carcinoma: A clinicopathological study of 22 cases on transurethral resection materials[J].Annals of diagnostic pathology,2019,42:7-11.

DOI:10.1016/j.anndiagpath.2019.06.005