原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)是一类伴不同程度神经外胚层分化的小圆细胞恶性肿瘤，好发于胸壁、四肢及脊柱旁软组织等部位，而女性生殖系统者少见，以卵巢最为常见。我单位曾在临床外检工作中碰到1例发生于子宫PNET，复习国内外相关文献，结合临床特征，病理形态学及免疫组化结果，临床治疗及预后，现汇报如下。

1材料和方法

1.1临床资料 患者女，26岁，主诉阴道不规则流血2月余。于2018年5月初开始月经一直淋漓不尽，不伴腹痛等不适，遂于5月6日就诊当地医院行超声示子宫内膜增厚伴不均质改变，7月17日于当地医院再次行超声检查示子宫体及盆腔多发占位性病变，子宫内膜不均质增厚。为求进一步手术治疗，就诊于我院妇科，7月23日盆腔增强CT提示：1子宫占位，考虑多发肌瘤；2双侧附件区病灶。B超示子宫体积增大，子宫内膜增厚，子宫体及盆腔多发实性占位性病变，盆腔积液，肝实性占位病变，腹腔多发淋巴结肿大，门诊以“盆腹腔多发占位”收入院。于7月25行盆腔包块穿刺活检，送检标本至我科。

1.2方法 标本取材后经4%中性甲醛液固定2-4h，石蜡包埋，常规切片，HE染色，光镜下观察。免疫组化染色采用EnVision法，所用试剂采用北京中杉金桥生物技术有限公司。

2结果

2.1大体送检 灰白色穿刺软组织3条，长1.4cm、1.3cm、1.2cm，直径0.1cm。

2.2镜检 小圆细胞肿瘤伴坏死，瘤细胞异型性明显，病理性核分裂可见（图1-3）。

2.3免疫组化 肿瘤细胞β-catenin，Vimentin（图5），CD117，CD56（图7），CD99（图6），SCLC呈阳性表达；肿瘤细胞CK18，CK19，CK5/6，Calretinin，Cytokeratin（图4），Desmin，LCA，NSE，PLAP，S-100（图8），P63，Bcl-2，CD10，EMA，ER，PR，AFP，CA-125，CA19-9呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约40%（图9）。

病理诊断：考虑为原始神经外胚层肿瘤。后经外院补做免疫组化及分子检测，会诊结果符合原始神经外胚层肿瘤。临床交代病情，患者家属要求出院于当地医院继续治疗。

图1肿瘤细胞弥漫呈片状排列，界不清，100倍；图2肿瘤细胞，200倍；图3肿瘤细胞胞质透亮，核圆形，空泡状，核染色质呈颗粒状，可见小核仁，核分裂象易见，400倍；图4肿瘤细胞CK阴性，EnVision法；图5肿瘤细胞Vimentin弥漫强阳性，EnVision法；图6肿瘤细胞CD99灶阳性，EnVision法；图7肿瘤细胞CD56个别细胞阳性，EnVision法；图8肿瘤细胞S-100阴性，EnVision法；图9肿瘤细胞增殖指数Ki-67约40%，EnVision法

3讨论

3.1临床特征 Hart和 Earle等人于1973年首先描述PNET，认为其起源于原始神经管胚基细胞的未分化高度恶性小圆细胞性肿瘤，且具有多向分化的能力。1986年Dehner提出PNET根据肿瘤发生部位可分为中央型（central primitive neuroectodermal tumors,cPNET）和外周型（peripheral primitive neuroectodermal tumors,pPNET）。前者起源于幕上及脊髓的由小圆细胞构成的原始神经上皮细胞，后者起源于颅外软组织、骨骼系统和原始神经沟早期细胞成分的原始基质小圆细胞，以躯干及周围软组织多见。pPNET属于Ewing肉瘤家族中，pPNET和Ewing肉瘤具有相同的起源和相似的免疫表型，而pPNET具有神经外胚层分化。1993年WHO中枢神经系统肿瘤的组织学分类修订版中首次将PNET列入其中。2002年WHO软组织肿瘤分类系统将其与Ewing肉瘤一起归入神经系统外胚层肿瘤。目前子宫PNET相关文献研究较少，多为个案报道或小宗病例分析。

原发子宫的PNET发病年龄呈双峰分布，即青春期和绝经后女性。此外也可以发生于妊娠期以及肾移植后，但其关系还不清楚。临床表现以阴道不规则出血和绝经后阴道出血最为常见，可触及下腹部包块并有下腹痛。影像学检查提示子宫肿块，常被误诊为子宫肌瘤或子宫内膜癌等。肿瘤标记物检测可有CA-125和NSE的升高，Xiao等提出CA-125可以作为女性生殖系统PNET预后和随访的重要指标。

3.2病理诊断 大体肿瘤呈多结节分叶状，包膜不明显但界尚清，肿瘤表面血管丰富，也可呈弥漫浸润性，切面多呈鱼肉样，质嫩，多数可见出血和坏死。PNET的诊断依赖于形态学、免疫组化、特染和分子遗传学综合分析，而仅凭形态学很难做出正确的诊断。

形态学上肿瘤组织主要由大小相对较一致的小圆细胞构成，肿瘤细胞排列成实性片状或巢状，常有大片状坏死，可见菊形团，一般为Homer Wright型或Flexner Wintersteiner型。肿瘤细胞边界不清，胞质透亮或嗜酸性，内常含有PAS 阳性的糖原，胞核圆形或卵圆形，空泡状，核染色质呈颗粒状，可见小核仁，病理性核分裂象易见，脉管内瘤栓及神经侵犯常见。子宫PNET还可与其他恶性肿瘤合并。

免疫组化CD99敏感性较高，约92%，但并不特异，但近年来发现CD99还可在其他许多肿瘤中表达，如滑膜肉瘤、间叶性软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、淋巴母细胞瘤、胸腺瘤、卵巢粒层细胞及支持细胞肿瘤、孤立性纤维性肿瘤、小细胞性骨肉瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、神经母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、神经内分泌癌、脑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等；大部分肿瘤细胞vimentin 阳性；1种以上神经内分泌标记阳性。具有t( 11；22) ( q24；q12)的PNET可形成 EWS-FLI-1融合基因，从而引起FLI-1的过表达。有研究指出联合检测FLI-1和CD99可提高诊断的敏感性，尤其CD99阴性时，这在实际工作中具有一定的诊断价值。

目前确诊PNET的免疫组化诊断标准有以下两种：①临床上最常用的诊断标准为CD9阳性，并有两种以上不同神经内分泌标志物的表达；②H-W菊形团结构和两种以上不同神经内分泌标志物的表达。特染PAS阳性对诊断有一定价值。电镜下可见特征性细长细胞突起形成交指状连接，尤以菊形团中心缠绕成块，并向神经丝分化，偶见横纹肌微丝分化，胞质内可见神经内分泌颗粒，部分细胞内可见糖原。本例免疫组化结果并不典型，经科内讨论及院外会诊，病理诊断符合PNET的诊断。

3.3鉴别诊断 ①小细胞神经内分泌癌: 需重点鉴别。形态学同肺小细胞癌，肿瘤细胞呈卵圆形或短梭形，胞质少，核深染，染色质粗，核分裂象多见，常见挤压，也可见菊形团结构，故可混淆。免疫组化表达神经内分泌标记物CK阳性，CD99阴性，电镜下胞质内可见神经内分泌颗粒。②淋巴瘤:常弥漫或滤泡状分布，肿瘤细胞圆形或卵圆形，弥漫分布，胞质少，核圆形或扭曲。LCA及淋巴细胞标记物阳性，神经标记物阴性。③神经母细胞瘤:多见于儿童，好发于肾上腺等部位，子宫罕见，多为累及。肿瘤细胞小圆形，核圆形或卵圆形，染色质粗块状，肿瘤细胞常伴神经节细胞和(或)神经纤维分化，可见 Homer-Wright菊形团，弥漫表达NSE。神经内分泌标记物阳性，CD99和vimentin阴性。④横纹肌肉瘤: 肿瘤细胞呈圆形或卵圆形，胞质丰富，嗜酸性，分化好者胞质内见横纹，胞核深染且偏位。肌源性标记物阳性而神经标记物阴性。⑤恶性黑色素瘤: 肿瘤细胞弥漫分布，形态多样，细胞内可以有丰富的色素或不含色素。HMB45和Melan-A等标记物阳性而神经标记物阴性。电镜检查可见细胞内不同发育阶段的黑色素小体。⑥促纤维增生性小细胞肿瘤:小圆细胞构成的大小和形状不一的细胞巢，周围有明显硬化性间质。免疫组化及分子检测有助于鉴别。⑦子宫内膜间质肉瘤：由一致的致密小卵圆形至梭形肿瘤细胞组成，该肿瘤的血管结构独特，可见类似于子宫内膜的螺旋小动脉，如若出现肌壁间的小灶性浸润且血管不典型时，易与PNET混淆，免疫组化标记物CD10阳性而CD99阴性，有助于鉴别诊断。⑧其他小细胞恶性肿瘤，免疫组化有助于鉴别。

3.4分子基因学 关于子宫 PNET的起源有不同的观点，包括流产后胚胎中枢神经系统组织的种植、神经化生、恶性苗勒混合瘤的单向分化、胎儿发育过程中神经嵴细胞的迁移等多种假说。此外Elizalde等首次提出子宫PNET可以分为两类，即cPNET和pPNET。分子遗传学方面，可有染色体易位和染色体片段缺失。cPNET常缺乏染色体易位，而pPNET 常有不同的染色体易位。85%-90%pPNET的染色体易位是t(11；22) (q24；q12)，并导致EWSFLI-1融合基因的形成，另外10% -15%具有t(21；22) ( q22；q12)的易位，产生EWS-ERG融合基因，此外还有少见的染色体异位t(17；22)(q12；q12)、t( 2；22)(q33；q12)及t(7；22) (p22；q12)。Euscher等人的最大宗的子宫PNET的研究，17例中12 例有FISH 检测结果未发现EWS基因重排。

3.5临床治疗及预后 子宫PNET没有明确的治疗方案，综合治疗效果可能更好，包括手术，大剂量放疗和化疗等。手术范围要一般是全子宫及双附件切除术+阑尾切除术+盆腔淋巴结清扫术。化疗方案可以是CAV(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)和IE(异环磷酰胺+依托泊苷)交替化疗。PNET预后极差，1、3和5年生存率分别为54.8%、15.9%和3.2%。

综上所述，子宫PNET是一种罕见的高度恶性肿瘤。病理学上依靠病理形态学、免疫组化、特殊染色综合分析，必要时进行分子遗传学检测。该肿瘤因病例罕见故缺少明确的治疗方案。早诊断和合理的综合治疗，可使部分病例获得较好预后，但由于该类肿瘤恶性度高，早期易发生转移，总体预后差。

参考文献略。