目的

评估晚期（Ⅲ～Ⅳ期）子宫内膜癌术后行化疗-放疗-巩固化疗（CRC）的序贯放化疗模式的疗效及可行性。

方法

收集2004年1月—2012年12月在北京大学人民医院及首都医科大学附属北京妇产医院实施全面分期手术，并行术后辅助化疗和（或）放疗的Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者共124例，其年龄为（55.9±8.4）岁（23～79岁）。根据术后辅助治疗模式的不同，分为CRC组、化疗-放疗（CR）组、单纯化疗（C）组，比较3组患者的疗效及副反应发生率。

结果

（1）124例晚期子宫内膜癌患者中，CRC组61例（49.2%，61/124）、CR组19例（15.3%，19/124）、C组44例（35.5%，44/124）。3组患者的年龄、手术病理分期、病理分级及手术满意度分别比较，差异均无统计学意义（P 均>0.05）；而病理类型、化疗疗程数及化疗方案分别比较，差异均有统计学意义（P 均<0.05）。

（2）CRC组、CR组、C组患者的无进展生存时间（PFS）分别为（121±7）、（68±15）、（100±11）个月，3 年无进展生存率分别为87.9%、43.7%、61.4%，5年无进展生存率分别为82.2%、36.4%、61.4%，上述指标CRC组均明显高于CR组（P 均<0.01），而CRC组与C组间比较（采用Bonferroni法校正检验水准，P<0.012 5为差异有统计学意义），差异无统计学意义（P=0.037）。CRC组、CR组、C组患者的总生存时间（OS）分别为（128±6）、（80±12）、（99±10）个月，3年总生存率分别为87.8%、72.4%、67.1%，5年总生存率分别为84.2%、54.3%、64.1%，上述指标CRC组均明显高于CR组和C组（P 均<0.01）。

（3）CRC组、CR组、C组患者的严重骨髓抑制、放疗副反应、输血、肝脏毒性、化疗剂量调整及化疗疗程延迟的发生率分别比较，差异均无统计学意义（P 均>0.05）。

（4）单因素分析显示，手术病理分期、术后辅助治疗模式及手术满意度为影响晚期子宫内膜癌患者肿瘤进展的危险因素（P<0.05）；在对患者手术病理分期及手术满意度进行调整后，CR组患者肿瘤进展的风险比（HR）值是CRC组的3.931倍（95%CI 为1.734～8.914，P=0.001），C组患者肿瘤进展的HR 值是CRC组的2.188倍（95%CI 为1.010～4.741，P=0.047）。

结论

与CR、C的术后辅助治疗模式相比，CRC的序贯放化疗模式应用于晚期子宫内膜癌可明显改善患者的3年及5年生存率，且并未明显增加严重副反应的发生率，患者具有良好的耐受性。

讨论

一、晚期子宫内膜癌患者术后放化疗联合应用优于单纯化疗或放疗

研究表明，术后辅助化疗比全盆腔照射更能改善晚期子宫内膜癌患者的生存率，但术后仅行化疗的子宫内膜癌患者，18%～47%出现盆腔复发［5⁃6］。美国妇科肿瘤学组（GOG）122号Ⅲ期随机临床研究中，比较了AP方案化疗与全盆腔照射在晚期子宫内膜癌中的疗效，结果显示，AP方案化疗患者的生存率为51%，全盆腔照射患者生存率为38%［1］。以往研究表明，术后辅助放化疗患者的3年总生存率及无进展生存率（分别为79%和62%）均优于术后单纯放疗（分别为70%和59%）或单纯化疗（分别为33%和19%）患者［7］。由此可见，放疗可以控制肿瘤的局部复发，而化疗主要控制肿瘤的远处转移，对于复发率和死亡率较高的晚期子宫内膜癌，在副反应可耐受的情况下放化疗联合应用的术后辅助治疗模式具有不可替代的优势。目前，晚期子宫内膜癌术后联合应用放化疗的辅助治疗模式已成共识，美国国立综合癌症网络（NCCN）2019年的指南［8］中建议，Ⅲ、Ⅳ期患者的术后处理，只需按分期而不需考虑病理分化程度，即Ⅲa～Ⅳa期患者予

术后外照射放疗±阴道近距离放疗±化疗，或术后化疗±阴道近距离放疗，Ⅳb期患者予术后化疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。但关于晚期子宫内膜癌患者术后辅助放化疗的最佳模式仍有争议。

二、晚期子宫内膜癌术后行CRC序贯放化疗的优势

理论上，放疗引发的微血管改变可能会影响后续化疗药物输送至瘤床，从而降低化疗疗效并减轻化疗药物的细胞毒性作用，同时在化疗前先行放疗可能引起严重的血液系统副反应，进而限制或者延迟后续化疗的应用。而在放疗前应用全疗程化疗可能导致严重的副反应进而影响放疗疗程的完成。因此，CRC的序贯放化疗在理论上具有独特的优势，既能充分发挥放化疗的疗效优势，也有可能控制放化疗的相关副反应。Lupe等［9］的1项前瞻性研究中，对33例晚期（包括Ⅲa期7例、Ⅲc期23例、Ⅳb期3例）子宫内膜癌患者术后应用4个疗程的TC方案化疗，随后行盆腔外照射，然后再行2个疗程化疗，结果显示，在放疗前有30例（91%）患者接受了预定疗程的化疗，放疗后仅25例（76%）患者接受了预定疗程的化疗，9例（27%）患者发生了Ⅲ～Ⅳ度化疗副反应；所有患者均完成了盆腔放疗，其中19例（58%）接受了标准的4野放疗，14例（42%）接受了调强放疗，10例（30%）接受了扩大野放疗，4 例（12%）患者发生了Ⅲ～Ⅳ度放疗副反应，6例（18%）发生了慢性放疗副反应；未发生治疗后死亡，2年无进展生存率及总生存率均为55%，仅有1例（3%）发生了盆腔复发。Secord等［3］报道了1项多中心回顾性研究，共有109例晚期子宫内膜癌患者接受了术后辅助治疗，其中45例（41%）术后行CRC，18 例（17%）术后行RC，46 例（42%）术后行CR，结果显示，不同术后治疗模式患者的化疗副反应（P=0.35）、放疗副反应（P=0.14）、化疗剂量调整（P=0.055）或化疗疗程延迟（P=0.800）的发生率分别比较均无明显差异；CRC 患者的3 年总生存率（88%，P=0.011）及3 年无进展生存率（69%，P=0.025）均显著高于RC（分别为54% 和47%）和CR（分别为57%和52%）患者；在调整了手术病理分期、年龄、病理分级、种族、病理类型及手术满意度后，与CRC 患者相比，RC 患者总生存的HR 值为5.74（95%CI：1.96～16.77，P=0.003），CR患者的HR值为2.60（95%CI：1.01～6.71，P=0.003）；仅分析行满意手术患者，与CRC患者相比，RC患者的疾病复发风险（HR=3.53，95%CI：1.29～9.71，P=0.024）和死亡风险（HR=7.24，95%CI：2.25～23.37，P=0.001）更高。以上研究表明，在晚期及高危子宫内膜癌患者中，术后行CRC的序贯放化疗能够改善患者生存情况，并具有良好的耐受性。

本研究显示，124例晚期子宫内膜癌患者中，CRC组患者的3年总生存率（87.8%）及5年总生存率（84.2%），均显著高于CR 组（分别为72.4%、54.3%）及C组（分别为67.1%、64.1%）患者，且高于Lupe 等［9］报道的2 年总生存率（55%），与Secord等［6］报道的3年总生存率（88%）基本一致。本研究中，CRC 组的OS 明显高于CR 组和C 组［分别为（128±6）、（80±12）、（99±10）个月］，CRC组的PFS也明显高于CR组［分别为（121±7）、（68±15）个月］，但CRC组与C组［（100±11）个月］比较无显著差异；单因素分析显示，手术病理分期、手术满意度、术后辅助治疗模式为影响晚期子宫内膜癌患者肿瘤进展的危险因素，多因素分析显示，术后辅助治疗模式为影响晚期子宫内膜癌患者肿瘤进展的独立危险因素，在对手术病理分期及手术满意度进行调整后，CR组患者肿瘤进展的HR值是CRC组的3.931倍（95%CI 为1.734～8.914，P=0.001），C 组患者肿瘤进展的HR值是CRC组的2.188倍（95%CI为1.010～4.741，P=0.047）。提示，CRC的序贯放化疗作为晚期子宫内膜癌患者术后辅助治疗方案具有良好的疗效。

此外，本研究显示，CRC组、CR组、C组患者的严重骨髓抑制、放疗副反应、输血、肝脏毒性、化疗剂量调整及化疗疗程延迟的发生率分别比较均无明显差异（P>0.05），与文献报道的结果［3］一致。提示，晚期子宫内膜癌患者术后行CRC的序贯放化疗具有较好的耐受性。

三、本研究的局限性

本研究为回顾性研究，不可避免存在患者选择的偏倚，化疗方案及疗程数的异质性较大，有关副反应的记录也可能存在偏倚，并且难以控制对照组的良好匹配性。本研究的对照组中缺乏晚期子宫内膜癌术后行RC的患者，同时，入组患者的病理类型主要为子宫内膜样癌，且Ⅲc1期（72例）患者较多，而Ⅲc2和Ⅳ期（分别为16、7例）患者较少，因而导致本研究中晚期子宫内膜癌患者的预后偏好。

综上所述，本研究的初步结果显示，行CRC的序贯放化疗模式在晚期子宫内膜癌患者术后辅助治疗中可能具有较好的疗效和耐受性，进一步的研究需要设计合理的前瞻性随机对照研究，扩大样本量，必要时可纳入早期高危子宫内膜癌患者，进一步评估CRC的序贯放化疗模式作为子宫内膜癌患者术后辅助治疗的疗效及安全性。