软组织病理诊断新进展（一）

强子华夏病理 2019-06-26 2157 评论

[导读] 编译整理：强子

临床病理实践中，软组织病例相对少见，但由于其分类众多，因此诊断相对困难。随着分子生物学研究的不断进展，很大一部分软组织肿瘤的分类、诊断及预后判定更加复杂化。针对这一问题，世界软组织病理诊断大咖、哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）病理专家Fletcher及其同事Schaefer于2018年联合在《Pathology》杂志撰文，对软组织肿瘤诊断中的一些新进展进行了综述。为帮助大家更好的了解这方面内容，我们将该文要点编译介绍如下。

一．简介

近些年来的相关进展，已经很大程度上影响了我们对部分软组织肿瘤的看法，并将继续改变我们对这部分肿瘤的观点；这方面体现比较显著的有外周神经鞘肿瘤、上皮样脉管肿瘤、上皮样脂肪性肿瘤、圆细胞肉瘤、肌源性肉瘤、胃肠道间质肿瘤等。详见表1。

表1. 部分最近明确的肿瘤类型及相关标志物概述软组织病理诊断新进展（一）

备注：MPNST：恶性外周神经鞘膜瘤；GIST：胃肠道间质瘤

对这类肿瘤分子机制的了解，可以让我们根据其预后和治疗的不同而重新分类；某些肿瘤抑制基因功能的缺失、致癌基因的融合也了解的越来越多，这方面信息则有助于辅助检查的应用，如相关测序、重排检测、分子遗传学分析等，并有望将这些信息整合入临床诊断，进而指导临床治疗。

二．外周神经鞘肿瘤生物学谱系

恶性外周神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumour，MPNST）可为散发病例，也可与1型神经纤维瘤病有关，二者比例各约45%左右，另有10%左右发生于放疗后。大部分MPNST为侵袭性，5年生存率35%至50%。

MPNST的诊断标准早已明确，即确定起源于外周神经或神经纤维瘤，免疫组化或超微结构检查证实为施万细胞分化，或具有1型神经纤维瘤病的背景；但有时诊断仍有一定难度，尤其无1型神经纤维瘤病背景、无法确定起源于神经的情况下。神经源性免疫组化标记（S-100、SOX10、GFAP）一般为局限性表达，且MPNST中这些标记物的阳性比例不足50%。

部分MPNST病例中，可出现自经典神经纤维瘤进展为非典型神经纤维瘤、进而进展为低级别MPNST直至中等级别、高级别MPNST的情况。目前也已有这方面的分子遗传学研究，如CDKN2A失活（导致p16功能丧失）不仅见于MPNST，也见于部分非典型神经纤维瘤，证实这组肿瘤可能是MPNST的前驱病变。甲基化研究也表明非典型神经纤维瘤与MPNST也有重叠之处。尽管有前述MPNST的诊断标准，但某些情况下良性及由此基础上发生的恶性外周神经鞘膜瘤会表现为谱系性改变。

最近就1型神经纤维瘤病患者中外周神经鞘膜肿瘤谱系的命名也提出了相应修订意见，并指出了其中常见的诊断困难，具体如非典型神经纤维瘤与低级别MPNST鉴别的不一致，并明确指出需进一步探索其中的遗传学差异。不过，这类鉴别方案的依据还是细胞核异型性、细胞丰富程度、核分裂、有无坏死等，仍需实践验证。对于散发性MPNST病例的共识性意见目前仍有待确定。

1.H3K27me3缺失用于MPNST的鉴别

2014年有两个研究小组独立发现约80%的MPNST中具有polycomb抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PCR2）组成部分SUZ12或EED的失活突变，该突变导致PRC2功能失活，进而导致染色质标志H3K27me3的缺失，后续导致致癌的RAS通路活化，推测还有CDKN2A和NF1失活的参与。后续有研究证实H3K27me3缺失对于MPNST的诊断来说极为特异（但并不完全敏感）；比如本文作者研究证实约30%的低级别、约60%的中级别、约80%的高级别MPNST具有H3K27me3表达缺失，需鉴别诊断的其他梭形细胞肿瘤（也包括良性外周神经鞘肿瘤）一般仍有H3K27me3的表达。

上述结果也表明PRC2失活并非MPNST发生中的起始事件，而可能是进展中的事件。同时几乎所有的放疗相关MPNST具有H3K27me3表达的缺失（上皮样MPNST无此缺失）。因此，H3K27me3表达缺失是极为有用的诊断指标。

需要指出的是，最近有研究称5例发生于先天性色素痣的青春期前儿童结节性黑色素瘤也有H3K27me3表达的显著降低（如80%以上的瘤细胞具有50%的表达降低），而周围的痣和正常组织中仍有表达。相反，该研究中10例成人恶性黑色素瘤仍有H3K27me3的表达。据推测可能是表观调控机制导致的H3K27me3表达降低。此外，H3K27me3也可显示出女性非肿瘤细胞中失活的X染色质，因此可能也可用于日常病理诊断中的证实。

软组织病理诊断新进展（一）

图1. 一例女性患者的非典型神经纤维瘤，免疫组化H3K27me3仍有表达，其中细胞内失活的X染色质也在核膜处表现为单个逗点状着色（右侧插图）。

软组织病理诊断新进展（一）

图2. 一例1型神经纤维瘤病患者发生的高级别MPNST，局灶有异源性横纹肌母细胞性分化，免疫组化H3K27me3表达缺失，血管（右图左下角）可作为阳性内对照。

2.上皮样神经鞘瘤及上皮样MPNST中的SMARCB1缺失

上皮样MPNST与经典的梭形细胞型MPNST有所不同，比如一般和1型神经纤维瘤病无关。该肿瘤细胞学表现为特殊的上皮样形态，生长方式则显著分叶状，免疫组化S-100弥漫强阳性。约70%的上皮样MPNST不表达SAMRCB1。与此类似，最近研究也表明约40%的上皮样神经鞘瘤具有SMARCB1的缺失。SAMRCB1是SWI/SNF1染色质重塑复合物的组成部分，在染色质构型（organisation）及开放性（accessibility）方面发挥重要作用。

软组织病理诊断新进展（一）