软组织病理诊断新进展（四）

强子华夏病理 2019-07-01 2353 评论

[导读] 编译整理：强子

七．KIT/PDGFRA野生型胃肠道间质瘤

自20世纪90年代明确胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST）这一肿瘤类型以来，近些年这方面研究已取得了很大进步，具体如小肠Cajal细胞的确定，GIST表达CD34、KIT。此外，镜下可见（＜1.0cm）的GIST在一般人群中非常常见，文献数据表明这种所谓“微小”（micro）GIST在一般个体中的发病率约为30%；该组肿瘤仅有极少数（<0.1%）进展为临床显著的肿瘤并可能出现转移性播散。

大部分（约85%）GIST中可见KIT及PDGFRA的突变，开辟了靶向治疗的道路，并在进展期/高危型GIST中成功引入了一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗。在此基础上对于耐药机制的研究，又引发了二代、三代酪氨酸激酶抑制剂的研究热潮。

2002年，为更好的预测生物学侵袭性行为的风险，有了第一个GIST危险度分层方案，后续2006年进行了修订（在肿瘤大小、核分裂基础上加入了肿瘤部位），且可用于大部分GIST（即经典型的KIT/PDGFRA突变型GIST）。

目前研究已明确，GIST的发生是经历了多个遗传学进展步骤的，首先是酪氨酸激酶致癌性突变（微小GIST中已存在这一突变），后续则涉及了14q、22q、1p、15q缺失等，据推测，这些位点中包括了肿瘤抑制基因。最近还发现14q位点上的MAX失活、Xp位点上DMD基因编码的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）肿瘤抑制功能失活，分别是GIST进展中的早期、晚期事件，进一步坐实了GIST遗传学逐步进展的机制。

所谓KIT/PDGFRA野生型GIST约占所有病例的15%，近些年来越来越受关注；该组肿瘤主要可以分为两类：琥珀酸脱氢酶复合物（succinate dehydrogenase complex，SDH）缺陷相关GIST、神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）1型相关GIST。

1.NF1相关GIST

这组GIST病例与NF1肿瘤综合征有关，会特征性出现某些特征，如好发于小肠、瘤细胞为梭形、多灶发生。NF1相关GIST一般为低危型，罕见情况下才出现转移。该组肿瘤具有NF1双等位基因的失活，从而取代了相同信号通路内下游酪氨酸激酶活性缺失的过程。尽管该组肿瘤并无KIT的突变，但免疫组化上还是会出现KIT（以及DOG1）的强阳性表达，临床上却对酪氨酸激酶抑制剂治疗出现耐药。因此从临床角度出发，识别出GIST中NF1相关的病例还是很有意义，可以避免无效酪氨酸激酶抑制剂治疗带来的副作用及相应费用问题。

2.SDH缺陷型GIST

KIT/PDGFRA野生型GIST中大部分（约88%）为SDH功能缺陷型改变，而SDH是一种与三羧酸循环及电子传递链（electron transport chain）有关的酶复合物。该复合物含有四个亚基，分别由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD编码；四者任何一个功能缺失均导致免疫组化SDHB表达缺失。SDH缺陷型GIST大部分（约80%）均为SDH亚基失活型突变，而其余约20%的病例则是由于SDHC启动子甲基化导致SDHC表观失活所致。

SDH缺陷型GIST可发生于和非遗传性Carney三联征有关的情况下，即同时出现副神经节瘤、肺软骨瘤；也可发生于常染色体显性遗传Carney-Stratakis综合征的情况下，这部分患者具有SDH亚基种系突变。一般儿童及年轻成人很少发生GIST，但儿童GIST大部分为KIT或PDGFRA野生型，且主要为SDH缺陷型；发生于儿童者女孩多见，组织形态学与成人SDH缺陷型GIST相似，好发于胃、多表现为上皮样形态及多灶生长。

与NF1相关GIST一样，SDH缺陷型GIST也有不同于KIT/PDGFRA突变型GIST的独特临床及病理学特点：SDH缺陷型GIST几乎均发生于胃，形态学为上皮样或混合型，在固有肌层内呈典型的多结节状或丛状生长，低倍镜下即可识别。免疫组化上也与NF1相关GIST一样，会出现KIT及DOG1的表达，但却对酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药。SDHB表达缺失证实有SDH缺陷，但却并不特异，因为SDH四个亚基的任意一个缺失均可出现这一结果；如SDHB、SDHC、SDHD突变或表观突变的GIST仍有SDHA表达。此外，SDH缺陷型GIST并无经典GIST中特征性的染色体异常，却出现1p或1q的缺失（涉及SDHC位点）。

软组织病理诊断新进展（四）