目的

探讨不同病理类型的子宫颈癌中高危型HPV亚型的感染状况，并对不同病理类型子宫颈癌的致癌HPV亚型进行归因分析。

方法

2009年2月—2016年10月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受治疗的子宫颈癌患者共1 541例，其中位年龄为49岁（20～82岁）；来自华北、东北、华东、华中和其他地区（包括西北、西南和华南）的患者分别为961、244、175、87和74例；病理类型：鳞癌1 337例、腺癌87例、腺鳞癌23例、黏液性癌20例、透明细胞癌19例、内膜样癌12例、神经内分泌癌25例、浆液性癌9例、绒毛状腺癌5例、微偏腺癌4例。

（1）分析不同地区、诊断年龄、病理类型的子宫颈癌患者的高危型HPV感染率；

（2）采用比例归因方法计算13种高危型HPV亚型在不同病理类型子宫颈癌中的归因比例，以及九价HPV疫苗预防的高危型HPV亚型在子宫颈鳞癌和腺癌中的归因比例。

结果

（1）1 541例子宫颈癌患者高危型HPV的总感染率为86.6%（1 335/1 541）。1 337例子宫颈鳞癌患者中，≥60 岁患者的高危型HPV 的单一感染率（68.3%，110/161）明显低于45~49 岁和≤44 岁者［分别为77.4%（578/747）、80.4%（345/429），P=0.008］，但其高危型HPV 的混合感染率（23.0%，37/161）明显高于45～59岁和≤44岁者［分别为11.4%（85/747）、11.7%（50/429），P<0.01］；华北、东北、华东、华中和其他地区子宫颈癌患者的高危型HPV感染率分别为86.8%（834/961）、87.7%（214/244）、83.4%（146/175）、83.9%（73/87）和91.9%（68/74）；子宫颈鳞癌（86.8%，1 337/1 541）和腺癌（5.6%，87/1 541）是子宫颈癌常见的病理类型，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌、黏液性癌、神经内分泌癌、绒毛状腺癌的高危型HPV感染率较高，分别为90.1%（1 205/1 337）、74.7%（65/87）、87.0%（20/23）、65.0%（13/20）、72.0%（18/25）和5/5，但子宫颈浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌和微偏腺癌的高危型HPV 感染率较低，分别为4/9、3/12、2/19、0/4。

（2）采用比例归因方法计算结果显示，HPV 16 型（69.5%）、18型（5.6%）、58型（2.2%）、31型（1.9%）、52型（1.4%）和33型（1.3%）是子宫颈鳞癌常见的6种致癌高危型HPV亚型；HPV 18型（44.1%）、16型（20.5%）、52型（2.3%）、58型（1.2%）和51型（1.2%）是子宫颈腺癌的主要致癌高危型HPV亚型；子宫颈腺鳞癌、神经内分泌癌和黏液性癌的主要致癌高危型HPV亚型为HPV 18和16型。九价HPV疫苗预防的高危型HPV 16、18、31、33、45、52和58型在子宫颈鳞癌和腺癌中的归因比例分别为82.6%和68.1%，其中HPV 45型在鳞癌和腺癌中的归因比例仅为0.8%和0。

结论

子宫颈癌的主要病理类型为鳞癌和腺癌，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌、黏液性癌、神经内分泌癌、绒毛状腺癌的发病与高危型HPV感染密切相关，其中鳞癌主要与HPV 16型感染相关、腺癌主要与HPV 18型感染相关。

讨论

一、不同地区和不同病理类型子宫颈癌的HPV感染状况

HPV感染，尤其是高危型HPV感染，是导致子宫颈癌的主要病因［2］。本研究总结了中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2009—2016年收治的来自全国各地的1 541例子宫颈癌患者的高危型HPV 检测数据及临床病理资料，其中来自华北（62.4%）、东北（15.8%）和华东（11.4%）地区的子宫颈癌患者共占89.6%，对应地区的高危型HPV感染率分别为86.8%、87.7% 和83.4%。乌恩奇等［13］荟萃分析了中国不同地区子宫颈癌高危型HPV感染的分布数据，其中华北、东北和华东地区子宫颈癌患者的高危型HPV感染率分别为90.6%、87.8%和89.8%，但不同地区中各省份的高危型HPV感染率也存在着较大差异。本研究结果显示，有86.6%（1 335/1 541）的子宫颈癌患者感染了13种高危型HPV亚型中的1种或多种。之前发表的1项针对84篇文献11 429例亚洲子宫颈癌患者的荟萃分析显示，其HPV感染率为86.6%［14］，与本研究结果一致。1项世界范围内的回顾性研究分析了10 575例子宫颈癌患者的石蜡组织切片中HPV 的感染状况，结果显示，85%的子宫颈癌HPV阳性，其中亚洲、欧洲、北美洲、南美洲、大洋洲和非洲地区HPV感染率分别为88%、87%、91%、82%、95%和79%［6］；该研究还分析了不同病理类型子宫颈癌的HPV感染率，结果显示，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌的HPV感染率分别为87%、62%和81%。本研究中，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌患者的高危型HPV感染率分别90.1%、74.7%和87.0%，本研究中子宫颈腺癌患者的高危型HPV感染率明显高于世界范围内的子宫颈腺癌患者（分别为74.7%、62%），其原因是世界范围内对子宫颈腺癌HPV 感染率的分析未将HPV感染率低的透明细胞腺癌、内膜样癌、微偏腺癌等病理类型从腺癌中分离；而Pirog等［15］报道的世界范围内子宫颈腺癌患者的HPV感染率为71.8%，与本研究中腺癌的高危型HPV感染率类似。

与国外的研究相比，国内不同地区报道的子宫颈鳞癌与腺癌患者的HPV感染率也存在着较大差异。Chan等［8］报道，中国香港339例子宫颈鳞癌患者的HPV感染率为95.9%，105例子宫颈腺癌患者的HPV感染率为88.6%。Xu等［10］报道，浙江省4250例子宫颈癌患者的HPV 感染率为80.1%，其中鳞癌为81.9%、腺癌为58.1%、腺鳞癌为74.7%。Zhang等［16］报道，青岛市544例子宫颈癌患者的HPV感染率为90.4%，其中鳞癌为94.5%、腺癌为76.0%。以上研究提示，子宫颈癌患者的HPV感染率因病理类型和地区不同存在着一定的差异。

Pirog等［15］分析了世界范围内760例子宫颈腺癌不同病理亚型患者的HPV感染率，与子宫颈内膜样癌（27.3%）、浆液性癌（25.0%）、透明细胞癌（20.0%）、微偏腺癌（8.3%）相比，子宫颈腺癌具有更高的HPV感染率（71.8%）。欧洲的1项多中心研究汇总了614份子宫颈腺上皮标本的HPV感染率及感染的HPV型别，结果显示，子宫颈腺癌的HPV感染率高达90.4%，而透明细胞癌、浆液性癌、内膜样癌和微偏腺癌的HPV 感染率却很低，分别为27.6%、30.4%、12.9%和0［17］。本研究结果显示，子宫颈浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、微偏腺癌的高危型HPV感染率分别为4/9、3/12、2/19和0。芮小慧等［18］总结了14例子宫颈绒毛状腺癌患者的临床病理资料，发现其中13例高危型HPV阳性。刘冰莹等［19］报道了7例行HPV检测的子宫颈绒毛状腺癌患者中，有6例高危型HPV阳性。Guo等［20］回顾性分析了41例子宫颈绒毛状腺癌患者，其中治疗前接受HPV 检测的12 例患者中有9 例高危型HPV阳性。本研究中，5例绒毛状腺癌均为高危型HPV阳性。提示，子宫颈绒毛状腺癌的发病与高危型HPV感染密切相关。本研究还发现，子宫颈神经内分泌癌具有较高的高危型HPV感染率（72.0%，18/25）；此外，1篇荟萃分析显示，子宫颈神经内分泌癌的HPV 感染率高达85%［21］。说明，子宫颈神经内分泌癌与HPV感染也有密切关系。

二、HPV 感染与子宫颈癌患者年龄的相关性

本研究中，≥60岁的子宫颈鳞癌和腺癌患者的高危型HPV的单一感染率均明显低于45～59岁和≤44岁者（P<0.05），≥60岁的子宫颈鳞癌患者的高危型HPV的混合感染率明显高于45～59岁和≤44岁者（P<0.01）。但≥60岁的子宫颈腺癌患者的高危型HPV的混合感染率分别与45～59岁和≤44岁者比较均无明显差异（P=0.659）。Wentzensen等［4］研究发现，有两种高危型HPV亚型感染的子宫颈癌患者的平均年龄明显大于单一亚型感染者。既往研究证实，持续性高危型HPV感染是引起子宫颈癌的主要原因［22］。提示，中青年子宫颈癌的致癌原因主要以高危型HPV的单一亚型持续感染为主；而随着年龄增高，多重高危型HPV持续感染的致癌作用逐渐增大。

三、不同病理类型子宫颈癌的HPV亚型归因比例

本研究采用比例归因方法计算13 种高危型HPV在不同病理类型子宫颈癌中的归因比例，结果显示，HPV 16 型（69.5%）、18 型（5.6%）、58 型（2.2%）、31型（1.9%）、52型（1.4%）和33型（1.3%）是子宫颈鳞癌常见的6种高危型HPV亚型，从归因比例的分布可以看出，近70%的子宫颈鳞癌是由HPV 16型感染引起的；而在子宫颈腺癌中，HPV 18型（44.1%）、16 型（20.5%）、52 型（2.3%）、58 型（1.2%）和51型（1.2%）是常见的致癌HPV亚型，与鳞癌不同的是，HPV 18型是腺癌的主要致癌HPV亚型。Chan等［8］采用比例归因方法研究显示，中国香港HPV 16、18、52、58和31型是子宫颈鳞癌中常见的5个高危型HPV亚型，54.2%的鳞癌是由HPV16型感染引起的；HPV 18、16、58和45型是子宫颈腺癌中常见的4个高危型HPV亚型，41.3%的腺癌是由HPV 18型感染引起的。Coutlée等［9］报道了加拿大子宫颈癌中常见的高危型HPV 亚型为HPV16、18、45、33、31型。1项世界范围内子宫颈癌HPV感染的归因比例研究指出，HPV 16、18和45型是子宫颈癌中常见的高危型HPV感染亚型，应该作为筛查的主要指标［6］。Holl等［17］报道了欧洲地区子宫颈腺癌中常见的高危型HPV亚型为HPV 16、18和45型。与国外研究［6，9，23］相比，HPV 45型在国内的子宫颈癌的致病高危型HPV亚型中并不占很大比例。本研究显示，0.8%的子宫颈鳞癌归因到由HPV 45型感染引起，HPV 45型在子宫颈腺癌中的归因比例为0；另有研究显示，中国香港HPV 45型在子宫颈鳞癌中的归因比例仅为1.2%，在子宫颈腺癌中的归因比例仅为1.0%。冯敏等［24］报道了82例子宫颈神经内分泌癌患者的临床病理特征，72例患者感染高危型HPV，其中有49例患者感染HPV18型，占所有患者的59.8%。本研究中，在子宫颈神经内分泌癌中HPV 18、16型的归因比例分别为36.9%、10.5%；在子宫颈腺鳞癌中，HPV 18和16型的归因比例分别为44.0%和38.0%。这与欧洲地区子宫颈腺鳞癌中HPV 18和16型的感染率［17］基本一致。

目前，在中国市场上市的九价HPV疫苗预防的高危型HPV亚型包括HPV 16、18、31、33、45、52和58型，这7个高危型HPV亚型在本研究的子宫颈鳞癌中的归因比例为82.6%，在子宫颈腺癌中为68.1%。Chan等［8］报道，这7个高危型HPV亚型在中国香港的子宫颈鳞癌中的归因比例为76.6%，在子宫颈腺癌中为80.6%；相关文献报道，青岛市这7个高危型HPV亚型在子宫颈鳞癌中的归因比例为73.1%，在子宫颈腺癌中的归因比例为69.3%［16］。

综上，本研究显示，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌、黏液性癌、神经内分泌癌、绒毛状腺癌与高危型HPV感染密切相关，浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌、微偏腺癌的高危型HPV感染率低；中青年子宫颈癌以高危型HPV的单一感染为主，但老年子宫颈鳞癌患者的混合感染率增高，提示，随着发病年龄增高，多重高危型HPV持续感染的致癌风险升高；在子宫颈鳞癌中，HPV 16型绝对占据了较高比例，而在腺癌中，HPV 18型则起到更重要的致癌作用；腺鳞癌、神经内分泌癌的主要致癌HPV亚型为HPV 18和16型。通过归因比例分析显示，82.6%子宫颈鳞癌和68.1%的子宫颈腺癌可归因于九价HPV疫苗预防的7种高危型HPV亚型，但与国外研究相比，本研究中HPV 45型的比例很低。此外，通过对主要致癌高危型HPV亚型的研究，不仅有利于在下一代HPV疫苗中加入新的致癌HPV亚型，同时也有利于对中国广大妇女建立主要的致癌高危型HPV亚型的筛选谱。

参考文献：略