1996年以来基于三个随机临床试验(GOG111、OV10和GOG258)，确立了铂类与紫杉醇联合的标准化疗方案，更高强度的细胞毒性化疗方案，包括铂类的剂量强化、三联方案或含有拓扑替康、吉西他滨或脂质体阿霉素的联合方案，没有显示出更大的优势；JGOG 3016研究显示紫杉醇密集周疗方案具有总体生存优势，即紫杉醇80 mg/m2/wk，卡铂（AUC 6）每3周给药。但此结果并没有在GOG262试验中证实，参与GOG 262试验的患者中，84%接受贝伐单抗联合化疗，并单药维持治疗，发现密集方案毒性较大，且没有生存优势，而16%没有接受贝伐单抗治疗的患者似乎从密集方案中获益。

GOG 218和ICON7试验研究了联合贝伐单抗维持治疗的作用，结果表明：贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇3周方案使PFS获益，贝伐单抗维持治疗时间长达16个周期。ICON-7试验发现贝伐单抗可改善未达最佳减瘤标准的患者OS，但这在GOG 218试验中未得到验证。

由于大多数患者腹腔内复发，腹腔化疗（IP）似乎应该有更好的疗效。两项针对III期EOC患者的研究结果显示IP可显著改善OS，另一项研究提示IP有临界意义。GOG172中IP方案为：第1天 紫杉醇135mg/m2静滴24小时，第2天 顺铂腹腔灌注100 mg/m2，第8天 紫杉醇腹腔灌注60 mg/m2 ，IP组OS中位65.6个月，IV组OS中位49.7个月(RR 0.75，95% CI 0.58 ~ 0.97 P=0. 03)，但药物毒性大，包括：肾功能障碍、神经病变和导管感染，仅42%患者完成6周期的IP化疗。由于该方案实施困难，许多医疗中心无法将IP方案作为常规治疗方法，而其它方案（如贝伐单抗或紫杉醇密集方案）与IP方案具有相同的疗效，毒性更小。

Walker团队报告了GOG 252随机试验的研究结果，该研究评价了IP方案作为一线化疗方案的价值，研究对象是得到最佳减瘤的III期EOC患者(本研究定义为残余病灶≦1cm)，arm 1方案为卡铂联合紫杉醇静脉方案（JGOG密集化疗方案），arm 2方案为顺铂IP联合紫杉醇周疗方案，arm 3方案为第1天紫杉醇静滴，第2天腹腔灌注顺铂，第8天 腹腔灌注紫杉醇，arm 3与GOG172中描述的方案相比，毒性更小，该方案第1天紫杉醇静脉滴注时间为至少3小时，而GOG 172为24小时，第2天IP顺铂剂量为75 mg/m2，而GOG 172为100 mg/m2，三组患者均接受贝伐单抗治疗，包括化疗期间治疗及单药维持治疗。尽管与G172相比，G252试验中IP组完成6个疗程化疗的患者是G172的两倍，但IP组无论OS或PFS与对照组均无统计学差异，且R0切除组该结论不变。

治疗参考方案

为什么GOG 252试验没有显示出IP化疗与G172试验相同的生存优势？原因值得深思。在两项研究中残留灶≦1cm组，GOG 252试验IP组中位PFS为23.1个月，而GOG 172 为24.9~ 27.1个月，两研究间没有差异，而在R0组，G252试验IP组中位PFS为35.9 ~ 38.8个月，G172试验中为60.4个月；与arm1方案相比，贝伐单抗在arm2和arm3 IP组预后没有改善，其原因可能在于贝伐单抗通过改变药物的扩散影响顺铂向腹膜表面运输，贝伐单抗与顺铂的协同毒性降低了顺铂的有效剂量，另外，紫杉醇给药方案也有改变（3小时替代24小时），顺铂剂量由100mg/m2减少至75mg/m2，也有可能是GOG 252试验中IP化疗失去优势的原因。然而，在临床上由于药物毒性大，24小时静滴紫杉醇依从性较差，GOG 172方案很难实行。该研究结果提示：JGOG密集方案优于不添加贝伐单抗的3周传统静脉方案，但如果联合贝伐单抗，其优势丧失。基于GOG 262，无论紫杉醇+卡铂密集方案、紫杉醇密集周疗方案或不联合贝伐单抗的卡铂3周方案均是合理的标准选择。

附图给出了III期EOC R0患者术后首选治疗方案：卡铂剂量为AUC 6，紫杉醇为175 mg/m2，贝伐单抗15 mg/kg，每3周给药，共6个周期（贝伐单抗术后化疗2周期后开始应用），维持治疗时间长达16个周期，该方案耐受性良好，与JGOG方案有相同的疗效。由于贝伐单抗可导致罕见且严重的副作用，包括：胃肠道穿孔、III级或IV级高血压、静脉和动脉血栓栓塞等不良作用，掌握贝伐单抗的适应症至关重要，此外，活动性或近期肠梗阻、肠道肿瘤浸润、难治性高血压、新近血栓栓塞性疾病，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死或脑血管意外等，均是贝伐单抗应用的禁忌症。对于中间型肿瘤细胞减灭术患者，为了不影响患者术后伤口愈合，贝伐单抗初始应用时间推迟，在第3和第4周期化疗时应用。NCT01802749试验证实对于接受贝伐单抗一线维持治疗者，复发后应用依然有效。

附图显示晚期卵巢癌患者（AEOC）初始肿瘤细胞减灭术后一线贝伐单抗联合方案（即贝伐单抗联合铂类为基础的化疗，随后贝伐单抗单药维持治疗，通常连续16个周期或至病情恶化），与单独化疗方案相比PFS延长，但由于毒性较大，通常要求患者有良好的体能状态，没有基础神经病变，否则单独化疗方案会更加合理。如果计划使用奥拉帕尼维持治疗，可酌情减少贝伐单抗剂量，特别是已知BRCA突变的患者，贝伐单抗通常在化疗的第二个周期开始应用，以保证患者术后伤口愈合。研究显示一线铂类化疗后接受奥拉帕尼维持治疗的BRCA突变患者PFS明显延长，但OS数据尚待进一步完善，PARP抑制剂在维持治疗中作用正在广泛研究中，包括niraparib,rucaparib, veliparib, talazoparib等。

GOG 252与GOG172结果差异很大，引起了人们对IP化疗的关注，尽管GOG172报告的生存优势令人期盼，但迄今为止，没有研究对此方案进行验证。因此，决定IP化疗(按照GOG 172方案)前应与患者进行充分沟通，强调没有高质量数据支持贝伐单抗联合IP化疗的疗效优于贝伐单抗联合IV化疗方案，并且药物毒性可能增加。正在进行的EOC卡铂腹腔灌注试验(iPocc; ClinicalTrials.govidentifier: NCT01506856)将密集紫杉醇与卡铂IV或IP(不含贝伐单抗)进行对比，并评价疗效，有助于增强我们对于IP的理解。此外，也需要更多研究论证AEOC患者肿瘤细胞减灭术中顺铂IP灌注做为一线治疗的生存获益。

GOG 262研究表明：如果不联合贝伐单抗，紫杉醇联合铂类密集剂量方案比3周方案疗效更好，对于体能状况良好但具有贝伐单抗禁忌症者，密集剂量方案较为合适。ICON8的研究结论在非亚洲人群中未得到证实，不联合贝伐单抗的密集剂量方案对于不需要维持治疗的患者较为理想，一旦复发，患者仍可接受贝伐单抗治疗。最新研究肯定了PARP抑制剂在一线化疗后的维持作用，SOLO-1试验证明奥拉帕尼维持治疗可显著延长BRCA突变AEOC患者的OS，建议BRCA突变患者使用奥拉帕尼替代贝伐单抗治疗。

GOG 252研究结果提示对于AEOC需要其它新的治疗方案来改善预后，抗血管生成药物、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合将是下一步研究的重点。一系列有关卵巢癌一线治疗和维持治疗的随机试验正在进行中，将为AEOC患者带来希望。