选自：中华妇产科杂志2019年1月第54卷 第1期

作者：支文雪  詹阳  郑兴征  朱力  金玉兰 

❂ 目的

探讨子宫颈小细胞癌的临床病理特点及诊治要点。

❂方法

收集2016年8月—2018年7月首都医科大学附属北京妇产医院诊治的5例子宫颈小细胞癌患者的临床病理资料及随访资料，回顾性分析其临床病理特点、治疗效果及预后。

❂ 结果

临床特点：5例子宫颈小细胞癌患者的发病年龄为29～57岁，中位发病年龄34岁；临床表现无特异性，主要为接触性出血（2例）或阴道不规则流血（1例）、阴道排液（1例）；临床分期：Ⅰb1期1例、Ⅰb2期1例、Ⅱa2期2例、Ⅲc期1例。

病理特点：术前活检的误诊率为2/5。小细胞癌的镜下观，形态较为一致的小细胞呈弥漫、成片、巢团样排列，细胞质较少，细胞核深染，核分裂象及坏死多见；3例患者淋巴脉管间隙浸润阳性。免疫组化法检测显示，突触素（Syn）、嗜铬素A（CgA）、CD56、p16、细胞角蛋白（CK）均呈阳性表达，阳性表达率均为5/5。

治疗：5例患者均行子宫全切除+双侧附件或双侧输卵管（分别为2、3例）切除+盆腹腔淋巴清扫术，术后均行辅助化疗和（或）放疗，其中3例患者行新辅助化疗。

预后：末次随访日期为2018年8月，随访期内3例患者无瘤生存，2例患者确诊后半年多（分别为7、8个月）出现远处转移。

❂ 结论

子宫颈小细胞癌的术前活检诊断较困难，容易误诊，最终确诊依据镜下形态学观察及免疫组化法检测；治疗方案采用手术联合放化疗的综合治疗，患者的预后较差，易发生远处转移。

讨论

女性生殖系统神经内分泌肿瘤在所有女性生殖系统恶性肿瘤中约占2%［1］。神经内分泌肿瘤分为高级别和低级别两类，小细胞癌属于高级别神经内分泌肿瘤（即神经内分泌癌，小细胞型）。女性生殖系统小细胞癌多发于子宫颈，占所有子宫颈癌的1%～2%［3］。本研究中，子宫颈小细胞癌的发生率为1.1%。子宫颈小细胞癌患者的平均发病年龄为42～45岁，临床症状与其他子宫颈恶性肿瘤相似，主要表现为阴道不规则流血或阴道分泌物增多［4-6］。本研究中，子宫颈小细胞癌患者的中位发病年龄为34岁，与文献报道较为一致。子宫颈小细胞癌诊断时大多已发生淋巴结转移或远处转移，因而其预后较差，故早期明确诊断具有重要意义。

1.诊断要点：小细胞癌的诊断主要基于典型的组织学特点，其镜下主要表现为形态一致的小细胞呈巢团状、小梁状排列或者弥漫性分布，可见菊形团样结构，组织易挤压，细胞质少，细胞核呈圆形或卵圆形，核深染，可见胡椒盐样染色质，核仁不明显，可见较多坏死、核碎片及核分裂象。小细胞癌常常混合其他类型的恶性肿瘤，发生于子宫颈者以混合腺癌或者鳞癌为主。本研究中，5例子宫颈小细胞癌患者中3例为混合性小细胞癌，其中混合高分化腺癌1例，混合低分化腺癌1例，混合低级别神经内分泌肿瘤1例。因小细胞癌患者的预后差，因此，不论混合成分所占比例大小，只要存在小细胞癌成分，应按照小细胞癌的诊疗常规处理。

免疫组化染色对于小细胞癌的诊断具有辅助意义，目前最常用的神经内分泌抗体为Syn、CgA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及CD56。Li等［7］报道，在子宫颈小细胞癌的免疫组化染色中，NSE阳性率为100.0%，Syn为96.0%，CgA为76.0%，CD56为68.0%，NSE阳性率高但特异度差，CD56的特异度不如Syn 及CgA，CD56 染色在鳞癌及腺癌中也会呈阳性。但神经内分泌标志物阳性在诊断时并不能作为“金标准”，因为发生于子宫颈的腺癌、鳞癌及腺鳞癌也会出现神经内分泌分化。Chavez⁃Blanco等［8］报道，Syn与CgA在子宫颈非神经内分泌癌中的阳性率分别为5%和14%，在低分化子宫内膜样癌中神经内分泌标志物的阳性率可达62%。因而小细胞癌的诊断主要是基于典型的组织学特点，免疫组化染色对于其有重要的辅助诊断价值。本研究选取了敏感度及特异度均较好的免疫组化抗体Syn与CgA，其阳性率均为5/5，与文献报道一致。

2. 分子生物学改变：（1）与HPV感染的关系：众所周知，在女性生殖系统恶性肿瘤中，子宫颈的恶性肿瘤大部分与HPV感染密切相关［9］。高危型HPV的DNA整合到宿主细胞基因组，产生癌基因E6和E7的过度表达，导致抑癌基因p53和pRb功能性失活，从而促进肿瘤的发生。目前，很多研究者研究了子宫颈小细胞癌与HPV 感染的关系。Li等［10］研究发现，30例子宫颈小细胞癌中27例HPV 18型阳性，15例HPV 16和18型均阳性，子宫颈小细胞癌HPV 18型的阳性率显著高于子宫颈鳞癌及腺癌。HPV E7蛋白导致的pRb功能性失活，可促使p16蛋白表达上调，因而p16蛋白的过度表达被认为是高危型HPV感染的替代标志。需要注意的是，p16并不特异，很多非HPV相关肿瘤中也可以表达阳性，而子宫颈以外的女性生殖系统肿瘤与HPV感染并不十分相关。本研究中，子宫颈小细胞癌中p16蛋白阳性表达率为5/5，1 例HPV18 型阳性，与文献报道较为一致。因此，对于子宫颈肿瘤而言，术前HPV分型检测是有必要的，对肿瘤的病理分型具有一定的指导意义。（2）与野生型TP53基因突变的关系：高危型HPV的编码产物E6能够中和p53的功能，因而高危型HPV相关的子宫颈癌应表现为野生型TP53基因，然而研究结果并非如此。有研究发现，62.5%的子宫颈小细胞癌可以发生TP53基因突变［3］。随后的研究表明，无论HPV感染状态如何，TP53基因突变均可能发生。Xing等［3］研究显示，在10例子宫颈小细胞神经内分泌癌中，3例TP53基因体系突变者p53蛋白免疫组化染色为突变型，1例TP53基因突变者p53蛋白免疫组化染色为野生型，且发现1例高危型HPV阴性患者其TP53基因突变且p16蛋白弥漫性表达。TP53基因与高危型HPV感染的分子机制尚不完全清楚，仍需大样本量研究加以证实。

3. 鉴别诊断：小细胞癌主要与以下疾病鉴别，（1）低分化鳞癌或腺癌：鉴别诊断主要依靠免疫组化染色结果，低分化鳞癌表达鳞癌标志物，如CK5/6、p63、高分子质量细胞角蛋白（CK34βE12）等；子宫颈低分化腺癌表达CK18、CK7及CEA等。（2）转移性小细胞癌：主要依靠临床表现及影像学检查是否发现原发灶来鉴别。（3）其他神经内分泌肿瘤：主要根据组织学特点鉴别。低级别神经内分泌肿瘤组织中坏死罕见或少见，核分裂象少［不典型类癌可达2～10/10个高倍视野（×100）］；大细胞神经内分泌癌其肿瘤常弥漫成片，部分有器官样结构，癌细胞体积大，异型性明显，胞质丰富、嗜酸性，可见泡状核及明显核仁，常伴地图样坏死。（4）其他伴有小细胞特征的恶性肿瘤：非霍奇金淋巴瘤及原始神经外胚层肿瘤等。

4. 治疗及预后：子宫颈小细胞癌的发病率低，病例数少，病理类型特殊，循证医学证据不足，目前尚无标准的治疗方案。目前，多采用包括手术、放疗和化疗联合的综合治疗。对于早期患者行子宫全切除+淋巴清扫术，手术前后辅助化疗和（或）放疗；晚期患者则予以放疗和（或）化疗。Cohen等［11］对188例子宫颈小细胞癌患者的研究发现，接受化疗的患者生存率高于未化疗者，辅助化疗或放化疗尤其可以改善Ⅱb～Ⅳa期患者的预后。化疗方案多参考肺小细胞癌的化疗方案，如依托泊苷+顺铂方案［12］。

子宫颈小细胞癌患者的预后差。有研究显示，早期患者的5 年生存率为31.6%～36.4%，而晚期患者仅为0～14%。在国内1项82例子宫颈神经内分泌癌的单中心研究中，单因素生存分析表明，肿瘤直径、浸润深度、是否局限于子宫体、是否有淋巴结转移及临床分期是影响患者预后的危险因素（P<0.05）；多因素分析结果显示，淋巴结转移及临床分期是影响患者预后的独立危险因素（P<0.05）［13］。Zhang等［14］荟萃分析了国内、外20个研究中的1 904例子宫颈小细胞癌患者，结果发现，临床分期、肿瘤直径、宫旁浸润与否、手术切缘情况、淋巴结转移与否、浸润深度、新辅助化疗、术后化疗均与预后明显相关。小细胞癌易复发、转移，文献报道其常转移至肺、脑、肝。Viswanathan等［15］报道中，子宫颈小细胞癌患者的中位复发时间为8.4个月。本研究中，1例患者确诊后8个月出现肝转移，1例患者确诊后7个月出现肝、肺、脑及锁骨上淋巴结转移，与文献报道较为一致。

综上所述，子宫颈小细胞癌术前活检诊断较困难，容易误诊，最终确诊需要镜下形态学观察及免疫组化法检测。子宫颈小细胞癌患者的预后较差，易发生转移，治疗方案包括手术联合放化疗的综合治疗。本研究纳入病例数少，随访时间尚短，具有一定的局限性，因而需要积累更多病例并尝试多中心合作来进行综合分析，并从分子病理角度寻找一些关键靶点，为临床寻求更精准的个体化治疗及预测预后提供更多的循证医学证据。

参考文献：略