[导读] 编译整理：强子
乳腺外Paget病是一种罕见的皮肤肿瘤，主要发生于外阴等处。从临床治疗来说，由于完整切除即可治愈，因此大部分病例预后较好。随着靶向治疗方案的研究进展，目前发现这类病变存在HER2的过表达，因此抗HER2抗体的治疗也已有相关研究。
CDK4/6对于细胞周期进展极为关键，体内和体外研究均表明CDK4/6抑制剂可抑制多种癌细胞的增殖，其中帕博西尼（palbociclib）已由美国FDA批准用于乳腺癌的治疗。鉴于乳腺外Paget病和乳腺癌有一定相似性，如均存在HER2的过表达，因此CKD4/6相关问题也引起了科研人员的注意。日本熊本大学皮肤病专家Urata等人对乳腺外Paget病的CDK4进行了相关研究，文章发表于近期的《Journal of Dermatology》杂志。我们将该文编译介绍如下，一方面希望引起皮肤临床同仁的关注，另一方面希望病理同仁进一步探索相关指标是否可用于诊断及鉴别诊断。
研究内容
作者选择所在单位2006年1月至2016年十月间、共计51例乳腺外Paget病组织学标本供研究。其中男性患者34例，女性患者17例；年龄48-91岁不等，平均73.5岁。由于CDK4对细胞周期的调控涉及cyclin D1，因此所有标本进行CDK4、cyclinD1免疫组化检测，相关结果分别记为阴性（-）、弱阳性（+）、中等阳性（2+）、强阳性（3+）。
研究结果
乳腺外Paget病免疫组化中大部分具有CDK4的表达上调（48/51，94.1%）。与正常角质细胞相比，乳腺外Paget病中的病变细胞CDK4免疫表达着色更强。其次，作者对不同强度CDK4免疫着色的临床意义进行了探讨，结果表明：无淋巴结转移的病例相比有淋巴结转移的病例来说，CDK4免疫组化表达显著升高（p=0.037）。不过，根治性手术之前仅有2例具有淋巴结转移。
图1. 乳腺外Paget病中CDK4的免疫组化结果。
图2. 乳腺外Paget病中CDK4（左）及cyclin D1（右）不同程度的表达：由上至下分别为阴性、弱阳性（+）、中等阳性（++）、强阳性（+++）。
乳腺外Paget病免疫组化中大部分具有cyclin D1的表达上调（46/51，90.2%）。CDK4和cyclin D1均阳性的病例有44例（86.3%），且阳性表达的细胞是同一类细胞。统计学分析表明，CDK4和cyclin D1的表达水平之间有显著相关（γ=0.288，p=0.041）。
图3. 连续切片免疫组化检测，结果表明CDK4和cyclin D1阳性者为同一类细胞。
作者还对转移灶中的CDK4表达水平进行了研究。有一例为48岁女性，病变切除10年后全身CT检查见多发骨转移及淋巴结转移。原发灶和骨转移灶均有CDK4和cyclin D1的表达。另有一例为72岁男性，原发灶切除时即发现右侧腹股沟淋巴结转移，其免疫组化结果也发现原发灶和淋巴结转移灶均表达CDK4、cyclin D1。这些结果表明乳腺外Paget病的转移灶仍与原发灶一样，具有CDK4和cyclin D1的表达。
图4. 伴远处转移的乳腺外Paget病免疫组化CDK4、cyclin D1；上方为原发灶，下方为骨转移灶，左为HE切片，中为CDK4，右为cyclin D1。
图5. 伴远处转移的乳腺外Paget病免疫组化CDK4、cyclin D1；上方为原发灶，下方为淋巴结转移灶，左为HE切片，中为CDK4，右为cyclin D1。
讨论
CDK4/6通过与cyclin D1的相互作用而在细胞周期进展中发挥关键作用：CDK4/6-cyclin D1复合物控制细胞周期自G1期向S期的进展。体外和体内研究均已发现CDK4/6抑制剂可抑制多种类型癌细胞的增殖。本文对乳腺外Paget病中CDK4的免疫组化表达情况进行了研究，并就某些临床意义进行了探讨：首先，绝大多数（本文为94.1%）乳腺外Paget免疫组化中均为CDK4阳性，且转移性病变的免疫组化结果与原发肿瘤相似；这或许会为乳腺外Paget病应用CDK4抑制剂带来一定提示意义。其次，CDK4蛋白的表达水平与cyclin D4的水平一致，这一结果也和此前其他研究结果相符。由于CDK4/6-cyclin D1复合物加速了细胞周期自G1期向S期的进展，因此该研究结果提示乳腺外Paget病的进展可能与此有关。
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参考文献
Urata K,Kajihara I,Myangat TM,et al.Overexpression of cyclin-dependent kinase 4 protein in extramammary Paget's disease[J].The Journal of dermatology,2019.
DOI:10.1111/1346-8138.14858
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