移植后淋巴组织增生性疾病( post-transplant lymphoproliferative disorders，PTLD )是发生于实体器官及骨髓移植后受者，因长期使用免疫抑制剂而发生的一组从反应性浆细胞增生症到恶性淋巴瘤的疾病。其病理形态学及生物学行为与发生于正常人群的淋巴组织增生性疾病有较大的差别，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤为多见，且临床预后很差。我单位在临床外检工作碰到1例，结合临床资料，病理形态学及免疫组化结果，并复习相关文献资料，提高对该肿瘤的认识。

1.临床资料 患者，男，39岁，主因尿毒症于2010年03月17日在我院行同种异体肾移植术，术后规律FK506+MMF+Pred三联免疫抑制治疗。后出现肺结核感染及慢性排斥反应，均对症处理。2017年2月无明显诱因出现腹泻症状，大便呈稀水样，每天约5-6次，当地医院给予口服止泻药物，效果欠佳。在中国医科大学附属第一医院复查，彩超发现腹腔积液，后转入我院。择期行剖腹探查，小肠部分切除吻合术，送检手术标本至我科。

2.病理诊断

2.1大体：送检切除的肠管一段，长14cm，一侧切缘周径4cm，另一侧周径3cm，距3cm切缘3.5cm和1cm处，分别见一溃疡区域，面积大小分别为5*3cm和0.7*0.6cm，于大溃疡内见一破损区，面积大小4.5*1cm，剩余肠管黏膜灰白色，光滑，皱襞正常。

2.2镜下：小肠壁及肠系膜内见中-大异型淋巴样细胞弥漫浸润性生长，细胞异型性明显，核分裂象易见，局部伴坏死（图1，2）。

2.3免疫组化:肿瘤细胞Bc1-6、CD138、CD20（图5）、CD23、CD56、CD79a、MUM-1、PAX-5（图6）和TIA-1阳性表达，肠黏膜上皮CK阳性表达（图3）；ALK、Bcl-2、CD21、CD3（图4）、CD30、CD43、CD5、Cyclin D1、granzymeB、CD10阴性；Ki-67增殖指数75%-80%（图7）；EBER分子检测为阴性（图8）。

2.4诊断结果：结合临床病史及免疫组化表型，符合移植后淋巴组织增殖性疾病，单形性，组织类型符合弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。

患者术后18天，全身系统衰竭而死亡。

图1 肿瘤样淋巴细胞侵犯肠黏膜，100倍 图2 肿瘤细胞大小不一，异型性明显，核分裂易见，200倍 图3 肿瘤细胞CK阴性，EnVision法 图4 肿瘤细胞CD3阴性，背景散在阳性，EnVision法 图5 肿瘤细胞CD20弥漫阳性，EnVision法 图6 肿瘤细胞PAX5弥漫阳性，EnVision法 图7 肿瘤细胞Ki-67增殖指数75%-80%，EnVision法 图8 肿瘤细胞EBER阴性。

3.讨论

3.1临床资料：同种异体肾脏移植是目前终末期肾病的一种临床治疗手段，肾移植可以显著提高患者的生存质量和预期寿命。近年来，我国肾移植后受者的人/肾存活率都有了很大提高，这与临床新型免疫抑制剂的应用和移植手术的改进息息相关。然而随着肾移植受者的人/肾的生存年限延长，同时也出现着各种问题，在肾移植患者远期并发症中，肾移植术后并发恶性肿瘤已成为导致肾移植受者死亡的首要因素。目前研究认为，移植术后肿瘤的发生是免疫学因素和非免疫学因素相互作用的结果。肾移植术后强效免疫抑制剂的应用，使受体长期处于免疫抑制状态，此时受体的细胞免疫功能被严重抑制，导致机体的免疫监视功能低下，不能及时清除肿瘤细胞，使肿瘤发生率大大提高。此外移植前受体身体状况，如年龄、免疫水平、营养状况等也与恶性肿瘤的发生密切相关。

肾移植术后死亡的病例中，新发恶性肿瘤占15%，肾移植术后恶性肿瘤成为影响受者长期存活的重要因素之一，因此日益受到人们的重视。国外报道，患者移植后恶性肿瘤并发症的发生率为 4％~18％，平均6％，国外最常见的恶性肿瘤为皮肤癌和PTLD，国内则以泌尿系尿路上皮癌最为多见，而PTLD报道不多。PTLD是1984 年由Starzl 等人首先提出，是发生于实体器官及骨髓移植后受者因长期使用免疫抑制剂抗排斥反应而发生的一组自反应性浆细胞增生症到恶性淋巴瘤的疾病。其形态学及生物学行为与发生于正常人群的淋巴组织增生性疾病有较大的差别。因受者长期使用免疫抑制剂抗免疫排斥反应，PTLD 已成为肾移植后影响受者生命的严重并发症。PTLD 的临床表现多种多样，缺乏特异性。主要与发病部位及病变的严重程度有关，一般症状包括发热、扁桃体及多部位淋巴结肿大等，实验室检查血清乳酸脱氢酶增高，外周血出现幼红、幼粒细胞。PTLD的确诊仍依赖于病理组织形态学检查和免疫组化及分子学结果。

3.2病理学特点 PTLD的形态学多样，绝大多数PTLD来源于B细胞，少数来源于T 细胞。根据 WHO(2016) 血液系统肿瘤分类，分为4种基本类型: ①早期病变: 即浆细胞增生和传染型单核细胞增生症。前者包括受累组织浆细胞增生，正常淋巴结构常常保留，常见反应性滤泡，增生的浆细胞为多克隆性，呈灶性或片状分布，常混有淋巴细胞，偶见免疫母细胞。后者常常表现为T区增宽，伴有大量免疫母细胞和浆细胞，细胞异型性不明显。二者多见于儿童和年轻患者或原发性EBV感染者。②多形性PTLD: 受累结构破坏，可见包括小-中等大小的淋巴细胞、中心细胞样细胞、浆细胞和免疫母细胞等多种细胞浸润，并可见非典型淋巴细胞和RS样细胞，是儿童最常见的类型，通常与原发性EBV感染有关。③单形性PTLD:包括单形性B细胞PTLD和单形性T /NK细胞PTLD，前者最常见类型是弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL)，EBV阳性的单形性PTLD为非生发中心表型，而EBV阴性者更像有免疫能力的人群发生的淋巴瘤。本例病理诊断结果为DLBCL，非生发中心，EBV阴性。而单形性T /NK细胞 PTLD几乎囊括了T细胞或NK细胞淋巴瘤的所有类型，其中外周T细胞淋巴瘤非特殊类型是其最多的类型。④经典霍奇金淋巴瘤型 PTLD: 是移植后患者发生的 PTLD主要类型中最少见的一类类型，绝大多数见于肾移植患者，几乎总是EBV阳性，并符合CHL的诊断标准。

3. 3 发病机制 大部分的PTLD与EBV感染有关，提示EBV在 PTLD 发病机制中起关键作用。在免疫抑制的情况下，感染其他病毒如丙型肝炎病毒、CMV等也可以引起PTLD。肾移植后早期(＜2年)和后期(＞2年) 发生淋巴瘤的机制不同。移植后早期发生的淋巴瘤与短期接受大剂量免疫抑制剂以及T淋巴细胞功能受损而发生的EBV感染相关。正常情况下，EBV感染的淋巴细胞被EBV特异性的细胞毒T细胞杀灭，在免疫抑制状态时，患者感染EBV后不能建立对其有效和特异的免疫反应，从而导致EBV再激活和病毒复制，EBV可与被感染者的B细胞基因组整合，参与宿主DNA复制，使其发生永生化，可在 B 细胞内无限增殖，导致某些肿瘤相关基因表达改变，最终导致B淋巴细胞单克隆性增生，从而导致PTLD。而免疫抑制剂本身可能通过引起 DNA损伤、干扰DNA正常修复以及影响肿瘤细胞增殖、凋亡和肿瘤新生血管形成等机制引起肿瘤。在移植后期，随着时间的延长，免疫功能开始逐渐恢复，尤其针对EBV特异的免疫反应逐渐建立，所以EBV的基因检测阳性率下降，因此这个阶段EBV感染不再是主要的发病机制，而年龄则是这一阶段发生PTLD的重要危险因素，这与普通人群NHL发病特点相似。本例为肾移植后7年出现 PTLD，属于肾移植后期发生的淋巴瘤，并且EBV检查为阴性。

3.4治疗与预后 由于PTLD在国内比较少见，临床医师应该熟悉该疾病的临床特点。当移植患者出现淋巴结肿大等淋巴造血系统病变时，应高度怀疑PTLD，此时应积极与病理科医师进行沟通及讨论，以便做出准确诊断。一旦PTLD得到诊断，可以采取多种方法治疗，早期病变减量使用免疫抑制剂后常可消退，临床预后较佳；部分多形性 PTLD 患者减量使用免疫抑制剂后可消退；单形性 PTLD 需要按不同的淋巴瘤类型进行化疗，但预后常较差，死亡率可达 80%，尤以T细胞淋巴瘤预后更差。本例患者则在术后1个月内死亡。

 总之，肾移植后发生PTLD的临床表现各异且无特异性症状，发病部位可累及全身所有器官和组织，临床诊断较为困难，易造成误诊和漏诊的情况，病理诊断是目前唯一可靠的确诊手段。PTLD发生与肾移植受者应用免疫抑制剂有关。因此对肾移植后长期存活的患者，应加强随访监测，争取早期发现，早期诊断，尽早干预，以改善病人的预后。

参考文献略。