尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（三）

慧海拾穗华夏病理 2019-03-20 1557 评论

[导读] 整理作者：黄慧（江西省儿童医院）

摘要：小圆细胞肿瘤的诊断一直是非常困难的，且其分类在不断发展变化。自从詹姆斯·尤文博士首次发现这一肿瘤后，“尤文肉瘤”这个名称下的历史背景就发生了变化。尽管尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤都是在20世纪初被首次描述的，但这些肿瘤在同一个世纪末（大约75年后）被认为可能是不同的实体。随着现代免疫组织化学和分子技术的进步，人们对尤文肉瘤和尤文样肿瘤的认识有了很大的提高，但也提出了新的问题和挑战。我们现在知道，这类肿瘤明显比最初认为的更具异质性，特别是在其细胞遗传学和分子特征方面，其中一些差异可能具有预后相关性。无论我们现在是扩大尤文肉瘤的范围，还是仅仅认识新的独立的疾病，都是有争议的。解决这些新类别和/或独立的疾病的治疗方法需要进一步关注。因此，我们综述了尤文肉瘤、尤文样肿瘤（CIC和BCOR重排肉瘤）和相关和/或类似的小圆细胞肿瘤（间叶性软骨肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和小细胞骨肉瘤）的研究进展及历史展望。我们还试图提供关于尤文肿瘤家族进一步分类和临床相关性的最新信息和见解。

预示结果的前兆------我们是一个整体？

虽然认识到尤文肉瘤、Askin瘤和PNET在形态上有重叠，但20世纪后半叶，医学界大部分学者继续认为它们是不同的临床病理实体，可能具有共同的组织学发生，但并不是同一肿瘤的不同谱系。正是由于这些诊断缺乏可重复性，加上随后的辅助检查结果有重叠性，特别是免疫组化和细胞遗传学，开始慢慢开始挑战并最终推翻了这一假设。早在1986年，Whang-Peng等人就对包括尤文肉瘤、小细胞骨肉瘤、神经母细胞瘤、PNET和Askin瘤在内的一组小圆形细胞肿瘤进行了细胞遗传学评价，对于尤文肉瘤、PNET和Askin瘤，作者发现了一个相同且不可区分的t(11;22)。1989年，Ushigome等检测了14例尤文肉瘤、4例骨外尤文肉瘤和9例PNET的免疫组织化学和超微结构特征，并与神经母细胞瘤和嗅神经母细胞瘤进行比较。18例尤文肉瘤中有16例糖原丰富，9例PNET中有7例糖原丰富。电镜进一步显示，尤文肉瘤和PNET的原始细胞具有神经分泌颗粒和微管形成。免疫组化染色显示，NSE、神经母细胞瘤细胞表面抗原、神经元细胞表面抗原和神经纤维丝不仅在神经母细胞瘤中表达，而且在尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤和PNET中也常有表达。因此，作者的结论是尤文肉瘤和PNET都起源于神经外胚层。Contesso等人对30例Askin瘤与发生于胸外的26例经典型尤文肉瘤进行比较，发现这两个肿瘤没有明显的免疫组化方面差异。3例Askin瘤具有神经分泌颗粒的超微结构证据。他们的结论是：所有恶性小圆形细胞肿瘤（包括Askin瘤和尤文肉瘤）之间具有明显的相似性。

把尤文肉瘤与PNET区分开一直是主观性的，尽管越来越多的证据表明两者之间存在关系，但这种区别仍然被认为是必要的，因为PNET最初被一些人认为预后较差。1991年，来自Kiel儿科登记处的Schmidt等人提出了一种基于光镜和免疫组织化学发现的新分类系统。Homer-Wright菊形团的存在和/或至少2个神经标记物表达阳性被认为是PNET的诊断标准。经典型尤文肉瘤没有菊形团结构，最多一个神经标记物表达阳性。据报道，尤文肉瘤的7.5年无病生存率为60%，PNET为45%。不幸的是，后来的研究不支持这些结果。国家癌症研究所和圣犹德儿童研究医院的一项研究分析了63名“类似治疗的儿童和青年成人患者”，并将结果与临床结果进行了比较。在60例（39例PNET、21例尤文肉瘤）中采用上述Kiel标准对肿瘤进行分类，或在61例（14例PNET；21例非典型尤文肉瘤；26例尤文肉瘤）中采用超微结构检查改良分类方法。两种分类均未观察到无事件或无疾病生存率存在差异。如上文所述，所谓的“神经外胚层分化”在临床结果中不起作用。Terrier等人还对来自欧洲和美国癌症中心的315例原发性尤文肉瘤（220例经典型、48例非经典型、47例PNET）进行了大规模回顾性研究。他们的结论是“神经外胚层特征”与预后无关。1996年梅奥临床研究回顾了21例软组织尤文肉瘤和13例PNET。两组患者在诊断、性别、肿瘤部位或发病年龄方面均无统计学差异。尤文肉瘤的5年总生存率为50%，PNET为44%；尤文肉瘤和PNET的5年无病生存率均为33%。治疗方法基本相同，包括手术和辅助治疗（放疗和/或化疗）。从临床角度来看，得出的结论是：这两个肿瘤非常相似。

CD99（MIC2P30-32）---不再是排除性诊断指标

在20世纪的大部分时间里，尤文肉瘤唯一总是阳性的免疫组化标志物是波形蛋白。除一些非特异性神经标记物（如NSE）外，尤文肉瘤通常是排除性诊断。光镜下可见糖原虽然有用，但不被认为是“诊断所必需的”。然而，随着对CD99抗原抗体的识别和应用，这种状态开始发生变化。MIC2是X和Y染色体上的一个假常染色体基因，编码糖蛋白p30/32Mic2（CD99），在尤文肉瘤（及其谱系PNET）中高度表达但不完全表达。最早针对CD99的抗体研究集中在T细胞上；然而，基因产物似乎在几乎所有人体组织中普遍表达，从非常有限和不可检测到明显过度表达。迄今为止，几乎所有的研究都发现CD99的表达对尤文肉瘤的诊断高度敏感，从87%到100%不等，通常表现为弥漫性膜染色。然而，这种特异性似乎不太可靠，因为其他小圆细胞肿瘤（包括促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤以及小细胞骨肉瘤）中也有一定的表达。事实上，Stevenson等人的早期研究中，CD99膜染色阳性的促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和小细胞骨肉瘤被诊断为尤文肉瘤。然而，我们认为，只要形态学和临床病理具有相对特征，弥漫膜CD99阳性仍然是一个非常有用的标记，具有很高的敏感性，有助于帮助诊断。正如我们稍后将要讨论的，在一个尤文样肉瘤中存在斑片状的CD99表达增加了其他基因改变的可能性，可能表明它们是不同的疾病实体。

【参考文献】Ewing Sarcoma and the History of Similar and Possibly Related Small Round Cell Tumors: From Whence Have We Come and Where are We Going?