尤文肉瘤及其类似且可能相关的小圆细胞肿瘤的发展史：我们从何方来，要到何方去？（二）

慧海拾穗华夏病理 2019-03-20 1205 评论

[导读] 整理作者：黄慧（江西省儿童医院）

摘要：小圆细胞肿瘤的诊断一直是非常困难的，且其分类在不断发展变化。自从詹姆斯·尤文博士首次发现这一肿瘤后，“尤文肉瘤”这个名称下的历史背景就发生了变化。尽管尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤都是在20世纪初被首次描述的，但这些肿瘤在同一个世纪末（大约75年后）被认为可能是不同的实体。随着现代免疫组织化学和分子技术的进步，人们对尤文肉瘤和尤文样肿瘤的认识有了很大的提高，但也提出了新的问题和挑战。我们现在知道，这类肿瘤明显比最初认为的更具异质性，特别是在其细胞遗传学和分子特征方面，其中一些差异可能具有预后相关性。无论我们现在是扩大尤文肉瘤的范围，还是仅仅认识新的独立的疾病，都是有争议的。解决这些新类别和/或独立的疾病的治疗方法需要进一步关注。因此，我们综述了尤文肉瘤、尤文样肿瘤（CIC和BCOR重排肉瘤）和相关和/或类似的小圆细胞肿瘤（间叶性软骨肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和小细胞骨肉瘤）的研究进展及历史展望。我们还试图提供关于尤文肿瘤家族进一步分类和临床相关性的最新信息和见解。

外周原始神经外胚层肿瘤（PNET）的历史背景

尽管事实上PNET比尤文肉瘤发现得早，但接受PNET（或外周神经上皮瘤）作为一个独特的实体需要几十年。与尤文肉瘤相比，对PNET诊断的反对更大，因为许多研究者认为其组织发生起源于神经嵴，与神经母细胞瘤难以区分。在尤文发现一个14岁女孩桡骨“弥漫性内皮瘤”的前3年，Stout医生描述了一个发生42岁男性尺神经的肿瘤由小圆形细胞组成，并有菊形团形成。他后来根据组织培养结果推测，这种病变可能与神经母细胞瘤有关。可以肯定的是，人们认识到（并记录在案）尤文肉瘤很少表现出菊形团和/或假菊形团结构。然而，根据Jaffe的说法，“如果有人研究相关的插图[illustrations]，我们可以看到这些结构的中心代表退化的细胞，其轮廓仍然可辨认，而不是神经母细胞瘤中的纤维状或颗粒状轴心。Stout认为这些假菊形团不是“退化”的结果，而是否定了解释。

20世纪后期，PNET的诊断扩展到软组织肿瘤，不涉及周围神经和骨起源。1975年，Seemayer等人发表了一系列软组织肿瘤，其形态与Stout最初描述的相似，但不涉及周围神经。Jaffe等人于1984年报道了4例发生骨的小圆细胞肿瘤，具有尤文肉瘤的临床和影像学特征，没有儿茶酚胺分泌，也没有分叶状生长模式及Homer-Wright菊形团这种形态学结构。电子显微镜下仅有1例出现稀少的神经分泌颗粒。结论是，至少部分发生于儿童骨和软组织的小圆细胞肿瘤，虽然表现为尤文肉瘤，但本质上是神经外胚层肿瘤。其对PNET的定义包括以下至少一项：（1）确定的神经纤维丝；（2）神经节细胞分化；（3）神经源性的超微结构证据（神经分泌颗粒或具有形成微管的过程）。

在《新英格兰医学杂志》首次报道尤文肉瘤存在t(11;22)(q24;q12)后的一年，Whang-Peng等人在2例PNET患者的肿瘤标本和肿瘤细胞系中报告了相同的核型。根据无肾上腺肿块和儿茶酚胺水平升高、NSE（一种神经源性肿瘤的特异性标记物，在尤文肉瘤中不存在）染色阳性，这些肿瘤被归类为PNET。然而，作者通过提出尤文肉瘤和PNET具有共同的组织学发生来总结他们的发现。

Askin瘤的历史背景

1979年，Askin等人在20名儿童/青少年中描述了一种“胸肺区恶性小细胞肿瘤”，这种肿瘤经常局部复发，没有像儿童时期的其他小圆形细胞肿瘤那样广泛转移。作者谈论到，“从临床和病理角度来看，与我们的20例病例最相似的肿瘤是尤文肉瘤。”据报道，大约一半的病例（后来被称为“Askin's瘤”）含有类似于所谓Homer-Wright假菊形团的菊形团样结构。然而，本研究只是用PAS染色证实是糖原缺乏的肿瘤。作者承认，“我们的一些病例可能仍然是发生于软组织的尤文肉瘤。”Gonzalez-Crussi等人于1984年分析了12例累及胸壁伴肋骨破坏的尤文肉瘤（和尤文样肉瘤），结果显示没有胸外累及的迹象。只有3例符合胸壁PNET标准，具有菊形团形成、纤维丝背景、内皮增生和提示神经组织发生的超微结构特征。这些患者的预后特别差。总之，作者认为他们的病例与Askin之前描述的“儿童胸肺区恶性小细胞肿瘤”相似，但对于“这是有先例的病例”更倾向于用“外周神经外胚层肿瘤”来形容。Linnoila等人于1986年将Askin瘤的诊断（和定义）扩展到包括“PAS阳性”的肿瘤。在他们报道的15例患者中，4例可见菊形团形成，10例PAS阳性，10例NSE阳性，10例电镜下可见神经分泌颗粒。作者提到,由于Askin瘤HE染色表现为原始外观[primitive appearance]且PAS阳性，通常被误诊为尤文肉瘤。NSE免疫染色和电镜检查被认为是鉴别的必要条件。

在发现尤文肉瘤中存在t(11;22)后的两年，Seemayer等人报道了一个发生年轻女孩胸壁和肺（Askin瘤）的恶性肿瘤具有相同的染色体易位。上述发现支持Askin瘤是来源于神经上皮的肿瘤。

【参考文献】Ewing Sarcoma and the History of Similar and Possibly Related Small Round Cell Tumors: From Whence Have We Come and Where are We Going