[导读] 编译整理：强子
PD1是表达于细胞毒性T细胞及前B细胞的表面受体，其相应配体PD-L1、PD-L2则表达于巨噬细胞、上皮细胞、其他正常细胞。正常情况下，PD1/PD-L1结合后会产生特异性构象改变，进而保护正常细胞免受免疫识别、抑制细胞毒性T细胞对其破坏。如果这一过程出现异常，则导致自身免疫，其结果就是细胞增殖和分化终止、出现程序性死亡或凋亡。
后续研究发现，某些肿瘤通过瘤细胞表面PD-L1表达的上调而使得肿瘤逃避了这种免疫监视：瘤细胞表面上调的PD-L1与活化T细胞的PD1结合，使其失活并耗竭，因此肿瘤细胞可以逃避“免疫检查点”的检查、进而继续增殖。如果阻断瘤细胞表面PD-L1与活化T细胞的PD1结合，则可以起到抑制肿瘤的作用。
目前，已批准上市、针对PD1/PD-L1通路的药物有5种：2种为针对PD-1的人源化IgG单克隆抗体，即纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）；3种为针对PD-L1的人源化IgG单克隆抗体，即阿特珠单抗（atezolizumab）、德瓦鲁单抗（durvalumab）、阿维单抗（avelumab）。这些药物结合于相应靶点中的不同抗原表位，因此从临床角度来说，存在一定的适用病种；而从个体化角度来说，在应用之前应进行相关检测，确定具体病例是否可自相应治疗中获益。有鉴于此，病理诊断中引入了伴随诊断（companion diagnostics）和补充诊断（complementary diagnostics）的概念。
所谓伴随诊断，是告知患者可以进行某种方案的治疗，且明确患者具体适用于哪种药物。补充诊断则告知患者可自哪种治疗获益，以协助治疗决策。伴随诊断和补充诊断之间的关系有时可以相互转化，如美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的第一项伴随诊断检测是1998年提出需原位杂交检测HER2确定是否应用曲妥珠单抗，但那时候用的名称是补充诊断。由于前述PD1/PD-L1通路药物的应用中，需要根据相应标志物的表达水平来确定患者获益程度，同时不同药物对应不同的生物标志物、在不同的检测平台检测、具有不同的质控方案、评分方案等，因此目前FDA对于这类药物也均有伴随诊断的规定和要求。关于PD1/PD-L1相关免疫检查点治疗药物及相关检测要点信息，详见表1、表2。
表1. PD1/PD-L1相关免疫检查点治疗的药物、靶点、检测所用抗体
表2. PD-L1检测结果解读相关要点
美国以癌症为重点的NeoGenomics实验室病理专家O’Malley等检索该实验室2017年1月至2018年5月数据，共计检出62896例进行了PD1/PD-L1检测的病例，排除资料不全、检测质量欠佳等情况后，作者对其余病例的检测结果、肿瘤部位、临床病史等进行了分析。文章发表于近期的美加病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern Pathology》，感兴趣的同仁可以自行查阅。
部分结果及图例赏析
图1. 不同抗体中阴性（左列）、阳性（中间列）、质控不过关（右列）的相对比例。
图2. 抗体22C3检测，不同结果的代表性区域着色强度：a为0，阴性；b为1+，弱阳性；c为2+，中等程度阳性；d为3+，强阳性；e也为3+，极强阳性，这种情况表现为细胞膜、胞质均一强阳性着色。尽管并不特异，但这一结果可能预示着肿瘤细胞PD-L1具有构成性过表达（constitutive overexpression）。
图3. 心包积液中的腺癌，抗体22C3检测，肿瘤细胞具有PD-L1的表达。
图4. 抗体22C3检测，肿瘤内PD-L1免疫着色强度不均一，该图中0至3+结果均有。
图5. PD-L1检测中，部分细胞膜着色，腔面并无着色，这种情况仍视为阳性。
图6. PD-L1检测，腺腔内巨噬细胞具有3+的强阳性着色，而肿瘤性腺细胞并无着色；该图中所用抗体为22C3。
图7. 肿瘤转移至淋巴结时PD-L1染色结果，低倍镜下可见肿瘤与非肿瘤之间有分界，免疫细胞也有着色；高倍镜下仔细观察，可见交界处阳性为免疫细胞及肿瘤细胞，远离交界处的肿瘤细胞为阴性。该图中所用抗体为22C3。
图8. PD-L1检测中巨核细胞呈胞质强阳性，该图中所用抗体为22C3，但所有抗体中均有此着色结果出现。
图9. a：乳腺癌中PD-L1呈胞质纤细着色，此时并不认为是真正的阳性；b：PD-L1检测中的细胞核着色，这在任何检测系统中，都不认为是真正的阳性着色。该图中所用抗体为22C3。
图10. PD-L1检测中，碳末（黑色所示）及巨噬细胞着色，肿瘤细胞并无着色；该图中所用抗体为22C3。
点击下载英文文献
参考文献
O'Malley DP,Yang Y,Boisot S,et al.Immunohistochemical detection of PD-L1 among diverse human neoplasms in a reference laboratory: observations based upon 62,896 cases[J].Modern Pathology ,2019.
DOI:10.1038/s41379-019-0210-3
在线投稿
共0条评论