肉瘤样肾细胞癌是一种极具侵袭性、高级别肾细胞癌，临床很容易出现转移。由于目前的治疗方案大部分无效，因此预后较差：确诊后生存时间中位数不足1年，5年癌症特异生存率15-22%。肉瘤样肾细胞癌形态学一般表现为既有癌成分、又有肉瘤样成分的双相型肿瘤，但不同病例中各自比例不一。如肉瘤样成分较多、尤其转移性肉瘤样成分组织学表现并无特异性时，诊断更是困难，如不了解、或忽视了病史，甚至可能会误判为肉瘤。

 近日，哈佛大学医学院病理专家David Suster等在《Human Pathology》杂志发表文章，称不管是原发灶、还是转移灶，肉瘤样肾细胞癌部分病例在免疫组化中会表达MDM2，且FISH检测可见MDM2基因的扩增。这使得该肿瘤的诊断进一步复杂化。为帮助大家更好的了解该研究，并在临床实践中避免误诊误判，我们将该研究编译介绍如下。

该研究共收集了49例肉瘤样肾细胞癌病例，其中原发病变30例、转移病变19例。需要说明的是，目前国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology，ISUP）对于肉瘤样肾细胞癌的组织病理学标准并无共识性意见。该研究中的纳入标准为：可见类似任何特殊类型肉瘤或非特殊类型肉瘤的非典型、或恶性表现梭形细胞成分。当然，该研究中部分肿瘤可见肉瘤样成分与非肉瘤样肾细胞癌的移行。30例原发病变中，有25例肉瘤样成分的比例可以评估，具体占3%至95%不等，平均42%。

图1. 该研究中部分病例组织学表现。a：转移性肉瘤样肾细胞癌，形似软组织梭形细胞肉瘤；b：原发性肉瘤样肾细胞癌，表现为高级别梭形细胞形态，其间可见陷入的肾小球；c：经典型透明细胞肾细胞癌（左）与肉瘤样肾细胞癌（右）之间的突然移行。

理论上说，任何类型的肾细胞癌都可以通过去分化而出现肉瘤样转化；本研究中病例几乎所有的非肉瘤样成分均为经典的透明细胞肾细胞癌，只有1例为II型乳头状肾细胞癌。

19例转移性病变几乎均为肉瘤样成分，只有1例转移至肺部者局灶（<20%）具有经典透明细胞肾细胞癌的成分，1例转移至顶骨者经典肾细胞癌与肉瘤样成分几乎均等的混杂在一起。这19例转移性病变中，4例（21%）为软组织转移，4例（21%）为骨转移，2例（11%）为腹膜后肾脏周围软组织转移、但与肾脏原发肿物相互分离。其他转移部位还有肺（4例）、淋巴结（2例）、胰腺（1例）、胸膜（1例）、脑（1例）。

图2. 该研究中，部分转移性病变的组织学表现。a：转移至前腹壁软组织的肉瘤样肾细胞癌，可见间质硬化；b：转移至骨的肉瘤样肾细胞癌，局灶可见横纹肌样特征；c：转移至右背部软组织的肉瘤样肾细胞癌，呈筋膜炎样生长，细胞呈横纹肌样，具有高度异型性。

所有病例的免疫组化分析结果详见图3。就MDM2而言，共有30例（61%）出现细胞核阳性表达，其中强阳性者21例（70%），弱阳性或斑片状表达者9例（30%）。具体说来，19例转移性肉瘤样肾细胞癌中有15例（78%）具有MDM2的不同程度表达；30例原发肉瘤样肾细胞癌中仅15例（50%）具有MDM2的表达。同时检测的p53、CDK4及上皮标记CK18、AE1/AE3、Cam5.2、EMA等也分别具有不同的表达；确定肿瘤为肾脏来源的免疫组化标记PAX8、CD10、RCC等阳性结果不一。

图3. 肉瘤样肾细胞癌免疫组化结果分析；其中蓝色标识为所有肉瘤样肾细胞癌数据，黄色为原发性肉瘤样肾细胞癌数据，绿色为转移性肉瘤样肾细胞癌数据。

图4. 部分免疫组化结果示例。a：梭形肿瘤细胞可见MDM2在细胞核和细胞质内强阳性表达；b：转移性肉瘤样肾细胞癌中，可见CDK4斑片状表达；c：转移性肉瘤样肾细胞癌中，可见局灶CK阳性；d：PAX8免疫组化仅少许细胞局灶阳性。

图5. 转移性肉瘤样肾细胞癌中上皮标记及肾脏特异性标记免疫组化结果；其中蓝色标识为弥漫/强阳性病例，黄色为斑片状/弱阳性病例。

作者通过组织微阵列的方式进一步进行了MDM2基因扩增的FISH检测。49个病例中有5例（10%）检出了MDM2基因的扩增（即MDM2与12号染色体着丝粒的比例＞2）。此外，有5例（10%）检出了12号染色体多体性（polysomy）。

图6. 肉瘤样肾细胞癌中FISH检测，MDM2与12号染色体着丝粒比例增加，符合扩增表现。

5例MDM2基因扩增的病例中，有3例在免疫组化中为MDM2细胞核强阳性表达，2例为细胞核弱阳性表达。相反，12号染色体多体性的5个病例中，有2例在免疫组化中为MDM2细胞核强阳性表达，而另外3例为细胞核弱阳性或不表达。该结果表明，部分肉瘤样肾细胞癌免疫组化中细胞核表达MDM2的原因，可能是由于MDM2基因的扩增，也可能是由于12号染色体拷贝数量的异常所致。本文作者还对相关数据库中资料进行了检索比对，结果发现经典型肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、进展期转移性非肉瘤样肾细胞癌中MDM2基因扩增的比例极低、或无扩增，相关数据分别为0.2%（1/418）、0%（0/65）、0.4%（1/280）、0.6%（2/323）。

图7. 本研究中肉瘤样肾细胞癌MDM2扩增比例与相关数据库中非肉瘤样肾细胞癌数据的比较。由左至右标识分别为肉瘤样肾细胞癌、进展期转移性（非肉瘤样）肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、透明细胞型肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌。

小结

本文研究表明，肉瘤样肾细胞癌免疫组化中有61%的病例（30/49）表达MDM2，FISH检测中20%的病例具有MDM2基因的异常，其中扩增及12号染色体多体性分别占10%。这一现象在日常病理诊断、尤其纯粹以肉瘤样成分为主的病例中可能会造成诊断陷阱。加之该研究中转移性肉瘤样肾细胞癌的MDM2表达要比原发病变表达比例升高，更是进一步使得日常诊断中会复杂化。

该研究同时进行了其他相关指标的检测，结果表明即使纯粹为肉瘤样成分也会有不同程度、不同类型角蛋白的表达，因此本文作者建议这种情况下应采取至少包括一种角蛋白在内的一组免疫组化指标辅助诊断，并推荐选择该研究中对肉瘤样肾细胞癌敏感性最高的CK18。当然，更重要的是首先要想到：MDM2阳性梭形细胞肿瘤的鉴别诊断中，还应考虑到肉瘤样肾细胞癌的可能。

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参考文献

Suster D,Ronen S,Peterson JF,et al.MDM2 amplification and immunohistochemical expression in sarcomatoid renal cell carcinoma[J].Human pathology,2019.

DOI:10.1016/j.humpath.2019.02.004