导管原位癌：临床-病理联系要点（四）

强子华夏病理 2019-02-21 1853 评论

[导读] 编译整理：强子

DCIS的免疫组化标记

目前迫切需要在DCIS中寻找预后及预测性标记，尤其是要尽量区分出可能会进展为浸润性癌、以及辅助治疗无获益的患者。不过，这类研究大部分仅纳入30-50例患者，有些研究还混入了具有浸润性成分的病例；不同的治疗方案、免疫组化评分方法的差异，进一步限制了这类研究的结果推广。

纯粹DCIS中ER表达与浸润性癌中的表达相似，文献数据表明阳性率约68.7%（49-96.6%）。ER阳性DCIS复发后表现为浸润性癌的风险更高，而少数研究表明ER-/HER2+的DCIS是局部原位复发的负相关因素。同时，ER阳性还说明对内分泌治疗有效，可降低局部复发风险。ER情况结合患者年龄、有无粉刺状坏死等，可对未进行辅助治疗的患者综合评分，得出5年复发风险。

DCIS中PR表达结果也与浸润性癌近似，阳性率平均为59.6%（40-83.3%）。仅有一项研究称PR表达与复发风险之间存在显著相关。

DCIS中常见AR表达，阳性率平均为65.8%（37-81%）。伴浸润性癌的DCIS相比纯粹DCIS来说，AR阳性率显著较高。相关研究还表明，AR与ER/PR之间的关系可能在高级别DCIS向浸润性癌转化方面发挥了重要作用。对于手术加辅助放疗患者来说，AR是一个独立预后因素；但对于仅手术治疗的纯粹DCIS来说，AR表达未见预后意义。

Ki-67标记的增殖指数高可预测局部非浸润性及浸润性复发的情况。目前认为核分裂的评估中，PHH3优于Ki-67。DCIS相对浸润性癌来说，更多见HER2过表达。HER2阳性DCIS局部复发风险高。有研究表明，仅进行切除手术的DCIS病例中HER2阳性者复发时间间隔显著缩短。HER2过表达本身、或Ki-67同时高表达，则局部非浸润性复发的风险升高、浸润性复发的风险降低。有趣的是，HER2阳性DCIS中如出现Rb缺失，则患者复发风险进一步增加、进展为浸润性癌的风险进一步增加。

导管原位癌：临床-病理联系要点（四）图5. 伴DCIS（右）的浸润性导管癌（左）；免疫组化，DCIS中HER2过表达（3+，100%阳性），而浸润性导管癌成分并无HER2过表达（0）。

有研究者将ER、PR、HER2免疫组化结果整合，将DCIS分为不同的分子组别且发现可以预测复发风险：Luminal B型、HER2阳性、三阴的DCIS相比Luminal A型来说复发风险要高；这与浸润性癌中结果一致。

除上述常用指标之外，还有多项针对p16、COX-2、FOXA1、SIAH2等指标及各指标结合的研究。值得一提的是p53突变型表达结合Ki-67可用于并存浸润性癌的预测，同时p53过表达也是局部复发的预测指标。

总之，高级别DCIS中的ER、PR、HER2、Ki-67及AR似乎是免疫组化中预测复发的最强指标；人群研究也表明这些指标极具潜力，但目前仍缺乏相关阈值的指南及评分方案的指南。临床实践中唯一在用的生物学指标为ER，用于指导辅助内分泌治疗；但一般仅用于切除标本、而并非粗针穿刺活检标本。

DCIS的分子标记

纯粹性DCIS中，明确具有预后及预测意义的多基因分子检测数据有限；目前尚无可以完全确定出患者同侧浸润性复发风险的分子标记，也无可以确定患者无放疗获益、或复发风险较小因此可以安心的放弃辅助治疗的分子标记。

目前唯一经临床验证并商品化的多基因检测方案为Oncotype DX乳腺DCIS评分，价格4000美元左右。该方案主要根据早期浸润性乳腺癌Oncotype DX复发评分中的21个基因筛选出了12个，具体包括7个癌症相关基因（Ki-67、STK15、survivin、CCNB1、MYBL2、PR、GSTM1）和5个参照基因（ACTB、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC）；具体用于DCIS确诊后并未放疗患者同侧乳腺病变（局灶性或浸润性）10年复发风险的定量化。该方案的临床前瞻性非随机、回顾性随机验证结果表明，可以将患者的10年同侧乳腺事件分为不同的风险组；当然，毫无悬念的是，进一步研究表明相应验证研究中，除Oncotype DX乳腺DCIS评分外，患者年龄、肿瘤大小、是否多灶性等其他指标也会对预后有影响。

需要指出的是，尽管Oncotype DX乳腺DCIS评分试剂盒已商业化，但目前将该评分与经典组织学预后指标联系起来的文章还并不多；真正将该评分整合入临床实践的经验也并不丰富；目前相关研究正在进行中。还需要指出的是，这一试剂盒检测结果只是预后判断，而非放疗效果的预测指标。同时，虽然该试剂盒适用于中性福尔马林固定、石蜡包埋组织，但也要注意标本的选择，比如应选择DCIS级别最高的标本送检；同时应避免粉刺状坏死区，而脂肪和出血病灶则无需特意避开。

全文完

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参考文献

Hanna WM,Parra-Herran C,Lu FI,et al.Ductal carcinoma in situ of the breast: an update for the pathologist in the era of individualized risk assessment and tailored therapies[J].Modern pathology,2019.

DOI:10.1038/s41379-019-0204-1

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